Di farmaci a piccole e grandi molecole: decodificare i cosa e i perché per i principianti del pharma

Per saperne di più, ho parlato con il mio collega Dr Henrik Ihre, direttore delle tecnologie strategiche di Cytiva. Mi ha già aiutato a scoprire alcuni dei segreti molecolari delle medicine. Chi sapeva che il famigerato Rasputin diede un contributo involontario alla scienza medica quando consigliò allo zar di smettere di curare il figlio emofiliaco con l’aspirina, che peggiorava le sue condizioni? O che un secolo fa, duecento grammi di insulina purificata sarebbero stati ottenuti da due tonnellate di tessuto suino? Sono sicuro che Henrik non solo sarà in grado di rispondere ancora una volta alle mie domande, ma racconterà anche una bella storia lungo il percorso.

Abbiamo iniziato con un chiarimento sulla differenza tra farmaci a piccola e grande molecola. Sì, la dimensione è la differenza principale. Tuttavia, Henrik dice: “Quando parliamo di farmaci a piccole e grandi molecole, le cose non sono in bianco e nero. Tutti i farmaci sono strumenti che vanno nella stessa cassetta degli attrezzi terapeutica. Ci sono casi in cui i pazienti che soffrono della stessa malattia rispondono in modo diverso alla stessa terapia a causa delle differenze biologiche tra gli individui. Quando un farmaco fallisce, un altro potrebbe aiutare.”

Le dimensioni parlano del peso molecolare di un farmaco e anche della sua complessità strutturale – ed è qui che le cose diventano apparentemente bianche e nere. Le vie di somministrazione, la produzione, i costi e l’efficacia clinica sono alcune delle differenze significative che si riferiscono alla dimensione.

La maggior parte delle medicine conosciute oggi sono farmaci a piccole molecole o sintetici e comprendono tutto, dagli antidolorifici, antibiotici, antidepressivi ai trattamenti per condizioni pericolose per la vita come il cancro. “I farmaci a piccole molecole esistono da centinaia di anni. Sono tipicamente composti da centinaia a poche migliaia di atomi e la loro struttura chimica relativamente semplice può essere ottenuta con processi chimici ben consolidati”, spiega Henrik. Molti di questi farmaci vengono somministrati per via orale e non richiedono condizioni specifiche di manipolazione o conservazione, alcuni vantaggi evidenti rispetto ai farmaci a grandi molecole.

“I farmaci a grandi molecole, noti come biofarmaceutici o biologici, sono terapeutici sofisticati che possono avere dimensioni molecolari migliaia di volte più grandi delle loro controparti sintetizzate chimicamente. Sono spesso proteine o peptidi ottenuti da fonti biologiche attraverso complessi processi biotecnologici, come la tecnologia del DNA ricombinante. I farmaci a grandi molecole vengono tipicamente iniettati nel paziente e richiedono specifiche condizioni di conservazione”, dice Henrik.

L’insulina umana ricombinante è stato il primo farmaco biofarmaceutico ad arrivare sul mercato nel 1982, sebbene sia stato scoperto come proteina terapeutica più di un secolo fa. Oggi, i biofarmaci includono anticorpi monoclonali, vaccini, terapie cellulari e geniche, nonché proteine ottenute dal plasma sanguigno e proteine terapeutiche ricombinanti. Sono utilizzati nei trattamenti di molte malattie diverse tra cui il cancro, il diabete e l’artrite reumatoide e, grazie alla loro efficacia, sono tra i primi dieci farmaci più venduti nel 2020, secondo la rivista Nature.

Adalimumab, il primo anticorpo monoclonale completamente umanizzato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) e commercializzato con il nome di Humira, è in cima alla lista per la sua efficacia nel trattamento di condizioni come l’artrite reumatoide, la malattia di Crohn, l’hidradenite o la psoriasi a placche, per citarne alcune. Più di 300 biologici sono stati approvati dalla FDA, mentre circa 6.500 sono in cantiere, secondo EvaluatePharma.

“La scoperta dell’insulina come molecola terapeutica è una delle più grandi scoperte della medicina moderna. È stato quando gli scienziati hanno capito che potevamo usare il nostro corpo come fonte per curarsi dalle malattie. I biologici non solo possono innescare diverse funzioni biologiche, ma possono anche trattare le malattie interagendo con i recettori proteici nel nostro corpo”, dice Henrik.

Cosa condividono i farmaci a piccola e grande molecola

Come per i farmaci sintetici, lo sviluppo dei biologici è rischioso, con un’alta probabilità di fallimento. Altri ostacoli comuni sono le approvazioni normative e il rinnovo dei brevetti.

Anche se i farmaci sintetici e i biologici si basano su processi di produzione molto diversi, c’è un passo fondamentale che è simile, dice Henrik. “Tutti i farmaci devono essere purificati per poter essere somministrati ai pazienti in modo sicuro”. Mentre le fasi di purificazione sono diverse, sia i farmaci sintetici che i biologici si affidano alla cromatografia come metodo di purificazione. “Le tecnologie di cromatografia come quelle che sviluppiamo alla Cytiva di Uppsala sono prevalentemente usate in tutto il mondo per la purificazione di diverse molecole biologiche. Anche i farmaci sintetici possono essere purificati con la cromatografia, insieme ad altri metodi come la cristallizzazione o la filtrazione”, dice Henrik.

Gli alti costi di sviluppo e produzione sono un punto dolente comune. “La maggior parte dei farmaci che vengono esplorati non arriveranno sul mercato”, dice Henrik. I problemi di efficacia e sicurezza rappresentano il 75-80% dei fallimenti clinici nella fase finale di sviluppo. “Se l’industria fosse in grado di identificare le terapie di successo all’inizio della fase di ricerca e sviluppo, potrebbe risparmiare perdite enormi”. Si stima che il costo medio del progresso di un candidato farmaco dagli studi clinici alla farmacia è di 2,6 miliardi di dollari.

E il futuro?

“Quello che stiamo inventando ora non sostituirà i farmaci tradizionali”, dice Henrik. Quindi, la probabilità di – diciamo – trattare il mal di testa con gli anticorpi è improbabile, osservo ad alta voce. La ragione per cui abbiamo diverse classi di farmaci è che possono aiutare con diversi tipi di condizioni. Henrik aggiunge: “La natura e la scienza continueranno a fornirci molecole altamente efficaci, mentre la medicina determinerà la classe di farmaci che offre maggiori benefici terapeutici ai pazienti.”

Questo mi ha fatto pensare a Tu You, lo scienziato cinese che ha vinto il premio Nobel per la medicina nel 2015 per aver scoperto una cura per la malaria nell’assenzio dolce, usato negli antichi rimedi cinesi per la febbre. “Tu You è stato in grado di identificare e isolare la molecola specifica che proviene da una pianta. Questo è un farmaco a piccola molecola che ora aiuta milioni di persone – e che va nella sempre crescente cassetta degli attrezzi delle terapie”, dice Henrik.

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