Background: Il trattamento del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (CRPC) rimane dipendente dalla segnalazione mediata dal recettore degli androgeni (AR), quindi la comprensione di tutti i componenti coinvolti nella segnalazione del testosterone in questi uomini è della massima importanza. Studi recenti hanno identificato 11-ketotestosterone (11 KT) come un potente agonista del recettore degli androgeni (AR) presente nell’uomo. Tuttavia, non si sa se l’11 KT è presente a concentrazioni fisiologicamente rilevanti nei pazienti CRPC. In questo studio, abbiamo studiato i metabolomi degli ormoni steroidei dei pazienti CRPC al basale, durante il trattamento con terapie di seconda linea e dopo la progressione clinica.
Metodo: Sono stati selezionati i campioni di plasma di 29 pazienti CRPC che hanno iniziato il trattamento con antiandrogeni (n = 10) docetaxel + prednisone (n = 10) o cabazitaxel + prednisone (n = 14). Cinque pazienti hanno completato due trattamenti. Gli steroidi sono stati estratti dal plasma con il metodo di estrazione liquido-liquido, seguito dalla cromatografia liquida-tandem spettrometria di massa multi-steroide (LC-MS/MS) con l’obiettivo di 16 ormoni steroidei così come prednisone, prednisolone e desametasone. Il sequenziamento di prossima generazione e l’RNAseq sono stati eseguiti sui campioni di biopsia tumorale di questi pazienti ottenuti al basale (n = 20).
Risultati: 11 KT era l’androgeno più abbondante nei pazienti CRPC al basale, con una concentrazione mediana di 0,33 nM (0,03-2,39 nM) che costituiva il 65,5% (43-79,1%) del pool di androgeni totali (TA). Il testosterone (0.13 nM; 0.03-0.64 nM) costituiva il 23.8% (IQR 15.0-32.3%) del pool TA. Il trattamento con glucocorticoidi ridotto circolante 11 KT da 83.6% (IQR: 38.6-89.3%) e testosterone da 67.9% (IQR: 38.3%-79.3%) così come 11-ossigenato androgeni precursori steroidi da >80%. L’espressione genica differenziale è stata osservata tra i campioni di biopsia tumorale dei pazienti con alte (>mediane) rispetto a basse (<mediane) concentrazioni di AT. Alte concentrazioni di TA al basale erano associate a una sopravvivenza libera da progressione più lunga (P < 0,05).
Conclusioni: Questo studio ha identificato l’11-ketotestosterone, un potente agonista AR, come il principale androgeno circolante nei pazienti CRPC e la sua abbondanza è correlata all’espressione genica nel tessuto tumorale. Così l’abbondanza di androgeni in CRPC è stata precedentemente sottovalutata e la quantificazione di routine del testosterone da solo potrebbe non riflettere accuratamente l’abbondanza di AT nei pazienti. La soppressione di 11 KT e testosterone è stata raggiunta dal trattamento con glucocorticoidi, che può spiegare gli effetti benefici del trattamento con glucocorticoidi nei pazienti CRPC.