L’approvazione dell’ivacaftor da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e della US Food and Drug Administration (US FDA) e lo sviluppo in corso di altri farmaci che hanno come obiettivo il difetto sottostante che causa la fibrosi cistica (FC) hanno generato molto entusiasmo e speranza per i pazienti con FC.1 ,2 Per massimizzare veramente i potenziali benefici di questi farmaci, essi dovranno essere somministrati prima che si sviluppi una malattia polmonare irreversibile (per esempio, la bronchiectasia). La maggior parte dei pazienti con FC che hanno preso parte a sperimentazioni di farmaci terapeutici aveva almeno 6 anni di età, quando la maggior parte dei pazienti comincia a essere in grado di eseguire la spirometria, l’endpoint più comunemente usato nelle sperimentazioni terapeutiche della FC. Tuttavia, uno studio osservazionale dell’Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) ha dimostrato che la malattia polmonare strutturale, compresa la bronchiectasia, può essere presente anche nell’infanzia.3 Quindi, per ridurre al minimo la progressione della malattia polmonare, dobbiamo iniziare il trattamento il più presto possibile in condizioni di sicurezza per quei pazienti che sono a rischio di sviluppare la malattia polmonare. La sfida per ottenere l’approvazione dell’EMA o della FDA per nuovi interventi terapeutici da somministrare nei primi anni di vita, dove la progressione della malattia polmonare avviene in una “scatola nera”, è dimostrare la sicurezza e l’efficacia nei bambini troppo piccoli per eseguire la spirometria tradizionale. Dato che le esacerbazioni polmonari si verificano frequentemente anche nei bambini piccoli, offrono un invitante endpoint clinico per studi futuri in questo gruppo di età. La FDA definisce gli endpoint clinici come misure dirette di come un paziente si sente, funziona o sopravvive.4 Le esacerbazioni polmonari sono endpoint clinicamente significativi che sono associati alla sopravvivenza,5 al futuro deterioramento della spirometria6 e all’aumento delle bronchiectasie,7 consumano significative risorse cliniche8 e hanno un impatto sulla qualità della vita9 in studi su bambini più grandi e adulti.
Byrnes et al10 aggiungono forza all’argomento che le esacerbazioni polmonari possono essere un endpoint clinico significativo per bambini piccoli. Hanno dimostrato che esistono associazioni tra frequenti esacerbazioni polmonari, soprattutto nei primi 2 anni di vita, e una diminuzione della spirometria (FEV1) all’età di 5 anni, e tra esacerbazioni polmonari più frequenti trattate con antibiotici per via endovenosa e la presenza di bronchiectasie alla TAC del torace e una diminuzione del peso per età all’età di 5 anni. Lo studio ha arruolato bambini con FC prima dei 6 mesi di età dopo essere stati identificati tramite screening neonatale. Gli studi originali sui rischi e i benefici dello screening neonatale (NBS) per la FC non sono riusciti a dimostrare un miglioramento degli esiti polmonari quando i bambini hanno raggiunto l’adolescenza.11 Questo studio evidenzia chiaramente un’opportunità offerta dalla NBS (cioè identificare e trattare adeguatamente le esacerbazioni polmonari nei primi anni di vita) per migliorare gli esiti polmonari a lungo termine.
Una delle sfide delle esacerbazioni polmonari in questo gruppo di età è che potrebbero rappresentare semplicemente eventi stocastici legati a infezioni virali che potrebbero non essere prevenibili. Gli autori sottolineano che la frequenza delle esacerbazioni polmonari è in qualche modo simile alla frequenza delle infezioni virali del tratto respiratorio superiore che si verificano nei bambini sani senza FC.12 Sappiamo che i bambini con FC hanno maggiori probabilità di avere infezioni virali prolungate e di maggiore gravità.13 La presenza di rinovirus14 e virus respiratorio sinciziale15 può consentire allo Pseudomonas di infettare più facilmente le cellule epiteliali delle vie aeree dei pazienti con FC. È preoccupante che il recente studio Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF abbia scoperto che la soluzione salina ipertonica inalata non è riuscita a ridurre il tasso di esacerbazioni polmonari nei bambini di età compresa tra i 4 e i 60 mesi con FC utilizzando una definizione alternativa.16 La definizione era sbagliata, o abbiamo bisogno di una serie di endpoint per valutare il beneficio del trattamento nei bambini piccoli? Gli studi sui farmaci che modificano la malattia dovranno chiaramente non solo valutare le esacerbazioni polmonari come endpoint in questo gruppo di età, ma anche guardare ad altre misure di risultato per garantire il successo. Nello studio ISIS, un sottogruppo di pazienti ha eseguito test di funzionalità polmonare infantile, e i pazienti che hanno ricevuto salina ipertonica per via inalatoria hanno avuto un miglioramento medio significativamente maggiore nel volume espiratorio forzato in 0,5 s.16 Le TAC toraciche seriali hanno dimostrato una malattia polmonare strutturale, come la bronchiectasia, che è persistente e progressiva anche nei bambini piccoli con FC.17 L’endpoint primario di uno studio in corso sull’azitromicina per bambini piccoli con FC è la prevenzione della bronchiectasia alla TAC toracica all’età di 3 anni.18 Inoltre, l’indice di clearance polmonare (LCI), una misura di risultato che utilizza il metodo del lavaggio a respiro multiplo (MBW), ha dimostrato di essere ripetibile, riproducibile e sensibile nel rilevare la presenza di malattia polmonare in bambini con FC a partire dai 4 mesi di età.19 L’LCI in bambini di 3-5 anni con FC è predittivo di un futuro LCI a 6-10 anni di età.20 Va notato che né il test di funzionalità polmonare infantile né l’LCI sono stati convalidati come endpoint dall’EMA o dalla FDA.
Molte domande rimangono riguardo alle esacerbazioni polmonari nei bambini con FC. Le esacerbazioni polmonari frequenti (virali) portano a una malattia polmonare ostruttiva globale e determinano una FEV1 più bassa all’età di 5 anni, mentre le esacerbazioni polmonari più significative (presumibilmente batteriche) che portano il medico a trattare con antibiotici per via endovenosa portano a lesioni focali (bronchiectasie)? In questo caso, si dovrebbe usare la profilassi antibiotica, dato che nelle aree che hanno usato la profilassi sono stati riscontrati tassi di esacerbazione polmonare più bassi, e questo compensa i potenziali rischi di una più precoce acquisizione di Pseudomonas aeruginosa osservati nei bambini con FC che ricevono la profilassi antibiotica? 21 O è che i pazienti che hanno già la bronchiectasia hanno maggiori probabilità di richiedere antibiotici per via endovenosa per il trattamento? In questa coorte non erano disponibili immagini toraciche al basale, anche se lo studio AREST-CF indicherebbe che almeno alcuni di questi pazienti avevano bronchiectasie all’inizio.3 Non è noto se il tasso di esacerbazioni polmonari possa essere ridotto in questo gruppo di età attraverso altri interventi terapeutici. Lo studio ISIS ha dimostrato che la soluzione salina ipertonica non è in grado di ridurre il tasso di esacerbazioni polmonari nei neonati con FC.16 Non sono stati condotti studi simili su altre terapie approvate per bambini più grandi e adulti con FC (per esempio, azitromicina, dornase α, tobramicina inalata). Infine, senza la spirometria, è difficile valutare se i bambini piccoli alla fine guariscono dopo le esacerbazioni polmonari.22
Da tempo si chiede una definizione standard di esacerbazione polmonare. Una tale definizione non può funzionare per tutti i gruppi di età. Chiaramente per i bambini piccoli, usare una rete larga per definire un’esacerbazione era significativo; i pazienti che sperimentavano questi eventi continuavano ad avere un FEV1 più basso, peso per età e/o più bronchiectasie. Per soddisfare la definizione delle agenzie di regolamentazione di endpoint clinicamente significativi, potrebbe essere necessario includere ulteriori risultati riferiti dai pazienti (genitori) in qualsiasi definizione di esacerbazione polmonare.23 Una definizione standard di esacerbazione polmonare per questo gruppo di età è necessaria, almeno al fine di confrontare facilmente i risultati tra diversi studi. Nel frattempo, sembrerebbe che, almeno per i bambini piccoli con FC, possa essere indicata una terapia più aggressiva, anche per sintomi che potrebbero essere dovuti ‘solo’ a un’infezione virale. Anche se ci sono molte domande importanti che devono essere affrontate, l’attuale rapporto ha iniziato ad aprire la ‘scatola nera’ per permetterci di monitorare la progressione della malattia polmonare della FC nei bambini piccoli.