Abstract and Introduction
Context: L’eritema necrolitico migratorio (NME) è una condizione caratteristica della pelle vista in presenza di un glucagonoma pancreatico. La presenza di NME in assenza di un tumore pancreatico è stata definita la sindrome dello pseudoglucagonoma. In questi casi, la NME è comunemente associata a condizioni quali malattie epatiche, malattie infiammatorie intestinali, pancreatite, disturbi da malassorbimento (cioè, sprue celiaca) e altri tumori maligni. Ci sono molte teorie sulla patogenesi di NME, che includono l’azione diretta del glucagone nell’indurre la necrolisi della pelle, l’ipoaminoacidemia che induce la carenza di proteine epidermiche e la necrolisi, una carenza nutrizionale o metabolica di zinco o di acidi grassi essenziali, la malattia epatica, l’induzione di glucagone dei mediatori infiammatori, una sostanza secreta dal pancreas e altri tumori viscerali associati con NME, e il malassorbimento generalizzato: Presentare una revisione della letteratura sulla presentazione clinica, eziologia, patogenesi e trattamento della NME.
Design: Revisione della letteratura sulla NME che si verifica in pazienti sia con che senza un glucagonoma pancreatico.
Metodi: Abbiamo eseguito una revisione PubMed della letteratura sull’eziologia e la patogenesi della NME per identificare i rapporti sui casi e le recensioni pubblicate nella letteratura di medicina interna e dermatologia.
Risultati: La nostra revisione della letteratura ha incluso 17 rapporti di casi primari e revisioni della letteratura pubblicata nella letteratura dermatologica e di medicina interna sulla NME in pazienti sia con che senza un glucagonoma pancreatico. Anche se non abbiamo trovato un chiaro consenso tra i ricercatori su una patogenesi universalmente accettata per la NME, abbiamo identificato 4 categorie principali di meccanismi eziologici/patogenetici per la NME (eccesso di glucagone, carenze nutrizionali, mediatori infiammatori e malattie epatiche) che sono stati discussi da molti dei ricercatori e convalidati da prove sia cliniche che scientifiche.
Conclusione: L’esatta patogenesi e il trattamento della NME rimangono mal definiti nonostante i molti casi riportati e gli studi sulla NME in letteratura. Le molte malattie sistemiche e le carenze nutrizionali che sono state trovate per essere associate con NME suggeriscono un modello multifattoriale per la patogenesi della malattia. Il meccanismo più completo e postulato per la NME coinvolge una combinazione di carenze di zinco, aminoacidi e acidi grassi (derivanti da un’ampia varietà di cause, come insufficienza alimentare, sindromi da malassorbimento, malattie epatiche, elevati livelli di glucagone e disturbi del metabolismo) che contribuisce ad aumentare l’infiammazione nell’epidermide in risposta al trauma e alla necrolisi osservata nella NME. L’importanza di comprendere l’eziologia e la patogenesi della NME sta nel fatto che non esiste un meccanismo universalmente accettato di patogenesi per la NME, e che l’unico trattamento riportato per risolvere l’eruzione in questi pazienti è quello di identificare e trattare adeguatamente la condizione sistemica associata sottostante o la carenza nutrizionale.
L’eritema necrolitico migratorio (NME) è stato descritto per la prima volta da Becker e colleghi nel 1942 in una donna con un tumore a cellule alfa del pancreas con un glucagone sierico elevato e una significativa ipoaminoacidemia. Successivamente, nel 1966 fu identificato il potenziale iperglicemico della neoplasia e fu scoperto il glucagone ad alti livelli all’interno della neoplasia. Nel 1979, Mallinson e soci hanno coniato il termine sindrome da glucagonoma per descrivere questo tumore pancreatico a cellule alfa con il suo caratteristico rash associato, NME. Questo caratteristico rash è diagnosticato sia clinicamente, come una dolorosa chiazza eritematosa squamosa, sia istologicamente, dalla parakeratosi con perdita dello strato granulare, necrosi e separazione dell’epidermide superiore con vacuolizzazione dei cheratinociti, cheratinociti discheratotici, e neutrofili nell’epidermide superiore (vedi Figura 1) Originariamente descritto solo in associazione con i glucagonomi, le caratteristiche cliniche e istologiche della NME sono state viste anche in assenza del tumore pancreatico, che è stato descritto come la sindrome dello pseudoglucagonoma. Pseudoglucagonoma è tipicamente visto in associazione con disturbi di malassorbimento intestinale (cioè, sprue celiaca), cirrosi, malattia infiammatoria intestinale, pancreatite. e tumori maligni (diversi da quelli pancreatici). È interessante notare che i livelli di glucagone in questi pazienti sono anche comunemente elevati. In uno studio, il 48% dei pazienti con sindrome di pseudoglucagonoma sono stati segnalati per avere elevati livelli sierici di glucagone, che vanno da 247 a 1300 pg/mL, in cui i normali livelli sierici di glucagone vanno da 50 a 150 pg/mL. Tuttavia, i livelli di glucagone nella sindrome pseudoglucagonoma non sono tipicamente elevati nella stessa proporzione di quelli visti nei glucagonomi. Il rash della NME nella sindrome pseudoglucagonoma è clinicamente e istologicamente identico a quello dei pazienti con glucagonomi. La sindrome dello pseudoglucagonoma si osserva spesso in pazienti con carenze nutrizionali e/o malattie epatiche. In uno studio su 21 pazienti con sindrome pseudoglucagonoma, i livelli di zinco nel siero erano bassi nel 37% e i test di funzionalità epatica erano elevati nel 38% dei pazienti. Quindi, ci può essere una simile origine patogenetica delle lesioni cutanee in entrambe le sindromi pseudoglucagonoma e glucagonoma in termini di elevati livelli di glucagone e / o un deficit nutrizionale / disturbo di assorbimento.
Istologia dell’eritema migratorio necrolitico (NME) che rivela parakeratosi, perdita dello strato granulare, necrosi e separazione dell’epidermide superiore con vacuolizzazione dei cheratinociti, cheratinociti discheratotici e neutrofili nell’epidermide superiore. Ristampato con il permesso di Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick Dermatologia in Medicina Generale. Vol. II. 6a ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
Le caratteristiche cliniche della NME includono onde di eritema irregolare in cui si sviluppa una bolla centrale, che successivamente si erode e diventa crostosa. Le lesioni tipicamente vanno e vengono per circa 10 giorni, iniziando con una chiazza eritematosa che si gonfia centralmente, si erode e poi si crosta e guarisce con iperpigmentazione. Le lesioni sono tipicamente molto pruriginose con placche anulari dolorose che dimostrano confluenza, e c’è una predilezione per le aree soggette a maggiore pressione e attrito, cioè il perineo, le natiche, l’inguine, l’addome inferiore e le estremità inferiori (vedi figure 2 e 3). Le lesioni seguono anche comunemente una distribuzione periorificiale. La cheilite angolare, la glossite e la stomatite si trovano comunemente anche nella NME.
NME con placche eritematose anulari, vescicole ed erosioni che coinvolgono l’intera area perineale. Ristampato con il permesso di Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Dermatologia di Fitzpatrick in medicina generale. Vol. II. 6a ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
Vista ravvicinata di una placca anulare che mostra NME. Ristampato con il permesso di Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick Dermatologia in Medicina Generale. Vol. II. 6a ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A e B.
Dal 1942, meno di 200 casi di NME sono stati riportati in letteratura nel mondo. La prevalenza è uguale nelle donne e negli uomini, e il gruppo di età più comune è 50-59 anni. Nei pazienti con glucagonomi associati, almeno il 50% dei tumori sono metastatici al momento della diagnosi. Uno studio su 21 pazienti con sindrome da glucagonoma ha riportato la morte legata al tumore in 9 dei 21 pazienti, una media di 4,9 anni dopo la diagnosi. Le caratteristiche cliniche associate alla sindrome da glucagonoma includono un tumore a cellule alfa del pancreas, iperglucagonemia, intolleranza al glucosio, anemia normocromica/normocitica, diarrea, malessere, perdita di peso, trombosi venosa e caratteristiche neuropsichiatriche.
Ci sono molte teorie sulla patogenesi della NME che spiegano le associazioni con i glucagonomi così come con le malattie comunemente associate alla sindrome dello pseudoglucagonoma, come varie carenze nutrizionali, sindromi da malassorbimento, condizioni autoimmuni e malattie epatiche. Alcune di queste ipotesi includono l’azione diretta del glucagone nell’indurre la necrolisi della pelle, l’ipoaminoacidemia che induce la carenza di proteine epidermiche e la necrolisi, una carenza nutrizionale o metabolica di zinco o di acidi grassi essenziali, malattie epatiche, l’induzione del glucagone di mediatori infiammatori (che sono derivati dell’acido arachidonico), una sostanza secreta dal pancreas e altri tumori viscerali associati alla NME (oltre al glucagone), e un malassorbimento generalizzato.