Farmaci antivirali ad azione diretta e insorgenza del carcinoma epatocellulare: ingiusto o oppresso

Introduzione

Il virus dell’epatite C (HCV) rappresenta un importante problema sanitario in molti paesi; l’Egitto è considerato uno dei paesi con la più alta incidenza di HCV in quanto circa il 14,7% della popolazione è infetto.1 Tuttavia, studi epidemiologici più recenti hanno riferito che le stime della malattia da HCV in Egitto sono che circa il 7,3% della popolazione ha una viremia da HCV. Ciò può essere dovuto alla mortalità nei gruppi di età più avanzata, che hanno la più alta prevalenza di infezione.2 Più recentemente, nel 2019, il carico di malattia dell’HCV in Egitto è suggerito essere circa il 4,7% (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Circa il 70-80% di coloro che sono infettati dall’HCV hanno un’epatite cronica, che può progredire verso la cirrosi nel 20% dei pazienti entro 2-3 decenni; un quarto di questi pazienti svilupperà complicazioni, come il carcinoma epatocellulare (HCC), ipertensione portale e scompenso epatico, con un tasso medio di sopravvivenza a 5 anni del 50%.3

Il carcinoma epatocellulare è la quinta forma di cancro più frequente in tutto il mondo, e detiene la seconda causa di mortalità legata alla malignità.4,5 I tassi di incidenza e di morte dell’HCC sono in costante aumento nella maggior parte del mondo (circa 2-3% all’anno).

La cirrosi epatica (LC) è il principale fattore di rischio per l’HCC nei pazienti con HCV, dove si verifica quasi esclusivamente in quelli con cirrosi. C’è anche una suggestiva evidenza sperimentale che la stessa infezione da HCV può promuovere lo sviluppo dell’HCC, dove topi che sono stati resi transgenici per il gene core dell’HCV hanno sviluppato adenomi e successivo carcinoma all’interno degli adenomi.6

Negli ultimi anni, un importante progresso verso il trattamento dell’HCV è avvenuto con l’introduzione di tutte le terapie orali. Gli agenti antivirali ad azione diretta (DAA) hanno raggiunto alti tassi di eradicazione con un eccellente profilo di sicurezza da quando hanno rivoluzionato la gestione dei pazienti con HCV.7

L’era dell’interferone ci insegna che dopo che la cirrosi è stata stabilita, l’eradicazione dell’infezione da HCV non è sufficiente di per sé a prevenire lo sviluppo di HCC. Non è sorprendente aspettarsi che alcuni di loro possano sviluppare l’HCC nonostante l’eradicazione dell’HCV. Ciò può essere dovuto alla possibilità di trattare pazienti con una malattia epatica più avanzata.8 Questo argomento è diventato scottante dopo la pubblicazione simultanea di due articoli dalla Spagna e dall’Italia che suggerivano un possibile aumento dell’incidenza di HCC dopo un trattamento DAA riuscito.9,10 Da quando sono stati pubblicati gli articoli della Spagna e dell’Italia, sono stati pubblicati più di 100 articoli, lettere o comunicazioni sul problema, ma senza risultati conclusivi. La maggior parte del dibattito attribuito alla eterogeneità della popolazione studiata diversa, i criteri di inclusione ed esclusione, i punti di tempo utilizzati per analizzare i tassi di incidenza, la lunghezza del follow-up, e infine i metodi radiologici utilizzati per la diagnosi di HCC.8

Lo scopo di questo studio è di valutare l’effetto della terapia antivirale sull’insorgenza de novo di HCC nei pazienti con cirrosi epatica trattati con DAAs.

Materiali e metodi

Disegno dello studio e selezione dei pazienti

Questo studio prospettico di coorte è stato condotto da marzo 2016 a marzo 2019 nel centro di Assiut per il trattamento dell’epatite virale (uno dei centri nazionali stabiliti in ogni governatorato egiziano) e nell’ospedale universitario Alrajhi per il fegato su 350 pazienti con cirrosi epatica HCV-correlata che stanno cercando un trattamento HCV con farmaci antivirali ad azione diretta e hanno criteri ammissibili per il trattamento, dopo aver ottenuto l’approvazione etica dal Comitato Etico dell’Ospedale Universitario (con la Dichiarazione di Helsinki) e un consenso informato scritto da ogni paziente incluso.

I pazienti con coinfezione da HBV, insufficienza renale, carcinoma epatocellulare sono stati esclusi dallo studio.

Una completa anamnesi e un meticoloso esame clinico sono stati fatti per tutti i pazienti.

Indagini di laboratorio di base

Indagini preliminari alla terapia antivirale: Quadro ematico completo, test di funzionalità epatica e renale, HBA1c se diabetici, e alfa-fetoproteina sierica (AFP). Sono stati calcolati i punteggi Child-Pugh (CP) e Model for End_Stage Liver Disease (MELD).

Valutazione quantitativa dei carichi di HCV nel siero mediante PCR quantitativa in tempo reale appena prima dello studio.

Ultrasonografia addominale (US)

I pazienti sono stati valutati da un operatore esperto epatologo manuale per la valutazione del fegato prima di iniziare il trattamento.

Triple-Phase CT

Una fase arteriosa, una fase venosa portale e una fase di washout tardiva sono state fatte per i pazienti con livelli elevati di AFP e per i pazienti con lesioni focali epatiche all’US addominale.

Esposizione al trattamento e risultati

Medicazioni

I pazienti trattati hanno ricevuto sofosbuvir 400 mg più daclatasvir 60 mg più ribavirina al giorno per 3 mesi o sofosbuvir 400 mg più daclatasvir 60 mg al giorno per 6 mesi nei pazienti che non sono idonei alla ribavirina.

Monitoraggio

Tutti i pazienti hanno visite mensili regolari nei primi 3 e 6 mesi dove i pazienti vengono a ricevere mensilmente il farmaco e la valutazione di eventuali effetti collaterali.

Risposta virologica sostenuta (SVR) definita come HCV RNA non rilevabile tramite PCR quantitativa in tempo reale a 12 settimane dopo la fine del trattamento.

Il follow-up della funzione epatica sintetica, del Child e dei punteggi MELD è stato fatto dopo 3 mesi dalla fine del trattamento. Anche il livello di alfa-fetoproteina è stato valutato 3 mesi dopo la fine del trattamento ed è stato fatto per i pazienti che sono sospettati di avere lesioni focali epatiche sul follow-up.

Poi, tutti i pazienti vengono per il follow-up ogni 4 mesi per 24 mesi. La valutazione dei pazienti in ogni visita comprende un’anamnesi completa, un esame clinico, indagini di laboratorio di routine e un esame US addominale da parte dello stesso operatore esperto.

La TC trifase che include una fase arteriosa, una fase venosa portale e una fase di washout tardiva è stata fatta per i pazienti con livelli elevati di AFP e per i pazienti con lesioni focali epatiche all’US addominale per confermare la diagnosi di HCC.

Analisi statistica

I nostri dati sono codificati e verificati prima di inserire i dati. Il programma del computer Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) è usato per analizzare i dati raccolti. I dati sono espressi come media ± SD e i numeri come percentuale. Il test t di Student è usato per determinare la significatività della variabile numerica. Il valore di P è considerato significativo se P<0,05 e non significativo se P>0,05.

Risultati

Caratteristiche di base dei pazienti

Abbiamo analizzato i dati di 350 pazienti consecutivi con cirrosi epatica HCV-correlata che sono stati trattati con antivirali ad azione diretta tra marzo 2016 e marzo 2019 e il tempo di follow-up dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta è stato (12-30 mesi). L’età dei pazienti (58,11 ± 7,48) e il 55,4% dei pazienti erano maschi. Ben il 30,3% aveva il diabete mellito (D.M), e l’84,3% dei pazienti sono naïve. La mediana della PCR e il range sono 511.897 (52-815.000.000). Un totale di 283 (80,9%) pazienti sono CP classe A, 66 (18,9%) CP classe B, e 1 (0,3%) CP classe C all’inizio del trattamento e il punteggio MELD mediano è 9 (6-18). All’inizio della terapia, il livello medio di bilirubina è 1,18 ± 0,64 mg/dl, la conta piastrinica media è 138,54 ± 63,01/mm3, e il livello medio di albumina è 3,51 ± 0,56 mg/dl. L’ascite è nel 12,3% dei pazienti e l’encefalopatia epatica nel 2,6% dei pazienti. Le caratteristiche di base della popolazione dello studio sono indicate nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1 Caratteristiche basali dei pazienti studiati

Tabella 2 Caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti SVR prima e dopo il trattamento

Esito del trattamento

Trecentoventinove su 350 pazienti (94%) hanno raggiunto la SVR, mentre 21 (6%) dei pazienti non hanno raggiunto la SVR (tabelle 2 e 3). Non sono stati rilevati effetti avversi gravi a parte il mal di testa e l’affaticamento nei pazienti che hanno risposto al trattamento con paracetamolo. Piuttosto, alcuni pazienti che hanno ricevuto la ribavirina hanno sviluppato un’anemia moderata, che è poi migliorata dopo aver abbassato la dose di ribavirina.

Tabella 3 Dati clinici dei pazienti SVR e non SVR prima e dopo il trattamento

Evoluzione della funzione epatica

Significativo miglioramento degli enzimi epatici (valore P 0.000*), nei livelli di bilirubina e albumina (P value 0.000*) e nella conta delle piastrine (P value 0.000*). Inoltre, si è verificato un miglioramento significativo nel Child Score, dove il paziente del Bambino A è 88,6% e il Bambino B è 10,9% (Tabella 2). Un solo paziente è cambiato da Bambino B a Bambino C senza miglioramento di valore in MELD Score.

Alfa-fetoproteina è aumentato dopo il trattamento in pazienti non SVR rispetto ai pazienti con SVR con (P value 0.014*), ma questo risultato può essere dovuto ad ampio intervallo mediano con valore elevato in un paziente che ha sviluppato HCC più tardi dopo il trattamento con mediana (5.0 (0.1-5987.0)), mentre la mediana prima del trattamento è 8.1 (0,1-49,0).

Non c’è una differenza significativa nei punteggi CP (P value =0,061) e MELD (P value=0,688) tra entrambi i gruppi di pazienti con SVR e quelli con non-SVR.

Carcinoma epatocellulare

Ventidue (6,7%) pazienti con SVR hanno sviluppato HCC e 5 (23,8%) pazienti con non-SVR hanno sviluppato HCC, con una differenza significativa tra loro. Tutto l’HCC nei pazienti con non SVR si è verificato nei primi 10 mesi dopo la fine del trattamento, mentre circa il 55% dell’HCC si è verificato nei pazienti con SVR nei primi 12 mesi e circa il 45% dell’HCC si è verificato nel secondo anno di follow-up. Le dimensioni dei noduli erano (1-4 cm) e 2 pazienti hanno sviluppato noduli epatici multipli. La media ± SE per lo sviluppo di HCC è 22,89 ± 0,24 e con (22,42-23,36) 95% CI (Tabella 4, Figura 1). Le caratteristiche dei pazienti con HCC sono state elencate nella tabella 5. I pazienti che sono scoperti per avere HCC sono riferiti a Hepatoma Board in Alrajhi Liver Hospital, Assiut University per ulteriore valutazione e linea adatta per la gestione.

Tabella 4 Insorgenza De-Novo di HCC dopo il trattamento in pazienti SVR e nonSVR

Tabella 5 Caratteristiche dei pazienti con HCC SVR e non-SVR

Figura 1 Curva di Kaplan-Meier per la comparsa di HCC dopo il trattamento.

Discussione

La terapia dell’epatite C è cambiata radicalmente dal 2013. Gli antivirali ad azione diretta contro l’infezione da HCV sono nuovi farmaci orali, con una potente attività antivirale, altamente efficaci, relativamente sicuri e ben tollerati, che possono essere usati in tutti i pazienti con infezione cronica da HCV, compresi quelli con malattia epatica più avanzata e complicata,11 che è stata una delle principali preoccupazioni degli epatologi negli ultimi decenni.12 Le infezioni da genotipo 4 si registrano in Africa e in Medio Oriente, con un tasso più elevato in Egitto, in particolare.13 Il tasso di risposta ai DAA nelle infezioni di genotipo 4 sembra essere elevato in alcuni studi sul mondo reale, indipendentemente dallo stato della cirrosi.14

La risoluzione dell’infezione da HCV in questi pazienti porta a grandi aspettative sulla possibilità di prevenire le complicazioni più gravi della cirrosi epatica, compreso lo sviluppo di HCC.

Sono emersi dati controversi sulla comparsa/ricorrenza di HCC dopo l’eradicazione dell’HCV con i DAA. La maggior parte dei rapporti proviene da studi osservazionali retrospettivi in un solo centro, con differenze nelle caratteristiche dei pazienti e nella durata del follow-up,2 mentre molteplici studi di coorte di grandi dimensioni hanno dimostrato che la SVR indotta dai DAA è associata a un rischio ridotto di insorgenza di HCC.15-17 In altri studi, è stato riportato un aumento inaspettato del tasso di insorgenza e di ricorrenza dell’HCC tra i pazienti HCV trattati con la combinazione di DAA, sollevando alcune preoccupazioni su un possibile ruolo indiretto dei nuovi farmaci antivirali.10,18-20

A causa di questo dibattito, abbiamo cercato in questo studio attuale di valutare l’impatto dei DAAs sui pazienti con cirrosi epatica nella nostra località per quanto riguarda il risultato e lo sviluppo di HCC.

Nel nostro studio, SVR è nel 94% dei pazienti inclusi che in accordo con molti studi, Calvaruso e i suoi colleghi hanno riferito che SVR è 95.2% nei loro pazienti con cirrosi epatica,21 Anche lo studio ALLY-1 esamina gli effetti di Daclatasvir/Sofosbuvir con ribavirina su pazienti con cirrosi avanzata, compresa la cirrosi scompensata in 5 dei 6 principali genotipi di HCV, solo il genotipo 5 non è rappresentato. Hanno notato un’elevata risposta al trattamento con cirrosi Child-Pugh A o B (93%); la SVR è del 100% nei pazienti di genotipo 4.22

Nel nostro studio, il DM è presente nel 30,3% dei pazienti studiati; molteplici studi in tutto il mondo hanno dimostrato un’associazione epidemiologica tra HCV e diabete mellito di tipo 2 (T2DM). I dati del National Health and Nutrition Examination Survey di quasi 10.000 pazienti dal 1988 al 1994 avevano trovato che gli adulti di 40 anni o più con infezione da HCV hanno quasi quattro volte più probabilità di avere il diabete concomitante rispetto a quelli senza infezione da HCV.23 In un follow-up studio caso-controllo di >1000 pazienti, Mehta e colleghi hanno anche dimostrato che nei pazienti con fattori di rischio per la sindrome metabolica, la presenza di infezione cronica da HCV ha aumentato il rischio di sviluppo di T2DM di 11 volte in un follow-up di 9 anni.24 In Italia, uno studio su 564 pazienti non cirrotici con infezione da HCV e controlli abbinati con pazienti non cirrotici con infezione da virus dell’epatite B ha dimostrato un aumento del tasso di prevalenza di T2DM del 12% rispetto al 4,9% nei controlli (P = 0,008).25

In termini di funzione epatica, il nostro studio mostra un miglioramento significativo nel CP, senza miglioramento nei punteggi MELD, mentre Berge e i suoi colleghi nel loro studio non hanno mostrato un miglioramento significativo nei punteggi CP e MELD, che può essere perché i punteggi pre-trattamento sono già bassi.14 Abbiamo trovato che c’è un miglioramento statisticamente significativo nella conta delle piastrine e nei livelli di albumina come i risultati dello studio Berge.26

I pazienti che hanno raggiunto la SVR hanno mostrato una significativa riduzione della frequenza degli episodi di encefalopatia epatica, un miglioramento nella gestione dell’ascite.

Il carcinoma epatico de-novo si è verificato in 22 su 329 (6,7%) pazienti con SVR e in 5 su 21 (23,8%) pazienti con non-SVR. Tutto l’HCC nei pazienti con non-SVR si è verificato nei primi 10 mesi dopo la fine del trattamento, mentre circa il 55% dell’HCC si è verificato nei pazienti con SVR nei primi 12 mesi con il 3,6% dei pazienti studiati e circa il 45% dell’HCC si è verificato nel secondo anno di follow-up. Questo risultato concorda con Conti e i suoi colleghi che hanno analizzato retrospettivamente l’insorgenza di HCC in pazienti compensati che hanno ottenuto una SVR dopo un trattamento IFN-free con cirrosi senza storia di cancro al fegato e hanno trovato che il tasso di insorgenza di HCC è del 3,1% entro i primi 6 mesi dal trattamento.19 Romano e i suoi colleghi nel 2018 hanno studiato un ampio campione di pazienti trattati in diversi centri in Italia con un follow-up mediano di 17,4 mesi, il tasso di comparsa di HCC durante questo periodo nella sottocoorte di pazienti cirrotici era uguale (o addirittura inferiore) a quello previsto senza terapia antivirale. Hanno concluso che l’incidenza di HCC era significativamente diminuita dopo il primo anno e la ragione di ciò non è chiara, ma potrebbe essere legata a una maggiore riduzione dell’infiammazione intraepatica nel lungo periodo dopo l’interruzione della terapia antivirale.27

In un’analisi dei dati di un ampio studio prospettico su pazienti con cirrosi compensata o scompensata associata al virus dell’epatite C, Calvaruso et al hanno scoperto che la SVR al trattamento DAA ha diminuito l’incidenza di HCC su un follow-up medio di 14 mesi.21

I risultati di questo studio hanno indicato che l’incidenza di HCC è significativamente più alta nei pazienti con non SVR e la buona risposta al trattamento è protettiva e diminuisce l’incidenza di HCC nel 2° anno di follow-up potrebbe essere dovuta a una maggiore riduzione dell’infiammazione intraepatica nel lungo termine dopo l’interruzione della terapia antivirale come hanno detto Romano e il suo collega.27

Conclusione

Il trattamento dei pazienti con LC HCV-correlata con sofosbuvir e daclatasvir con o senza ribavirina per 3 o 6 mesi mostra un’elevata SVR e un significativo miglioramento del punteggio CP, ma ancora a rischio di HCC anche se trattati e dovrebbero essere seguiti regolarmente secondo i programmi di screening con particolare attenzione meticolosa a quelli con non-SVR.