4.1. Malattie ipofosfatemiche
Il rachitismo e l’osteomalacia sono caratterizzati da un’alterata mineralizzazione della matrice ossea. Il rachitismo si sviluppa nei bambini prima della chiusura della placca di crescita. Il ritardo della crescita e la deformità ossea sono le caratteristiche predominanti del rachitismo, mentre la grave debolezza muscolare e il dolore osseo sono i sintomi abituali dell’osteomalacia negli adulti. Ci sono molte cause di rachitismo e osteomalacia come la carenza di vitamina D, il metabolismo anormale della vitamina D, e la disfunzione tubulare renale (Tabella 1). L’ipofosfatemia cronica è presente in quasi tutti i casi di rachitismo e osteomalacia ad eccezione dell’ipofosfatasia causata da mutazioni nel gene TNALP che codifica la fosfatasi alcalina non specifica dei tessuti. È noto che esistono diversi tipi di rachitismo/osteomalacia ipofosfatemici con caratteristiche cliniche molto simili. Questi includono rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico autosomico dominante e recessivo (ADHR, ARHR), rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico X-linked (XLH), rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico associato alla sindrome di McCune-Albright (MAS)/displasia fibrosa (FD), e rachitismo/osteomalacia indotta dal tumore (TIO). Queste malattie sono caratterizzate da un alterato riassorbimento del fosfato nei tubuli prossimali. Inoltre, l’ipofosfatemia di solito causa una maggiore produzione di 1,25(OH)2D nei tubuli prossimali e aumenta il livello sierico di 1,25(OH)2D. Tuttavia, i livelli sierici di 1,25(OH)2D in questi rachitici/osteomalacia ipofosfatemici legati all’FGF23 rimangono da bassi a poco normali. Pertanto, si presumeva che non solo l’alterato riassorbimento tubulare prossimale del fosfato, ma anche il metabolismo anormale della vitamina D fosse alla base di queste malattie ipofosfatemiche. Come facilmente previsto dalle azioni di FGF23, è stato dimostrato che FGF23 è strettamente legato a queste malattie ipofosfatemiche. Oltre a queste malattie, è stato recentemente riportato che l’infusione di ossido ferrico saccarato (polimaltosio di ferro) può anche portare a spreco di fosfato renale mediato da un aumento di FGF 23.
4.2. ADHR
ADHR è un raro rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico familiare che non risponde alla dose fisiologica di vitamina D nativa. FGF23 è stato identificato come gene responsabile di ADHR mediante clonazione posizionale nel 2000. Tre mutazioni eterozigoti missenso intorno al sito di elaborazione della proteina FGF23 sono state identificate nelle famiglie ADHR. Queste mutazioni sostituiscono 176Arg o 179Arg nella proteina FGF23 con altri aminoacidi che distruggono il motivo R-X-X-R. Pertanto, si è supposto che la scissione della proteina FGF23 tra 179Arg e 180Ser sia impedita da queste mutazioni, causando un aumento del livello di FGF23 a lunghezza intera. Tuttavia, i livelli circolatori di FGF23 in 42 pazienti ADHR non erano significativamente diversi da quelli dei controlli. D’altra parte, i livelli di FGF23 nei pazienti ADHR fluttuano nel tempo e sono alti quando mostrano ipofosfatemia. Questi risultati indicano che i livelli di FGF23 non sono sempre alti nei pazienti con ADHR, indicando che la resistenza all’elaborazione della proteina FGF23 da sola non spiega la maggiore attività di FGF23 in questi pazienti. Abbiamo precedentemente dimostrato che i livelli di FGF23 sono bassi nei pazienti ipofosfatemici causati da altre eziologie rispetto all’eccesso di FGF23, come la sindrome di Fanconi e la carenza di vitamina D. Pertanto, alti livelli di FGF23 in presenza di ipofosfatemia in pazienti con ADHR suggeriscono piuttosto che i meccanismi di regolazione della produzione di FGF23 sono in qualche modo alterati in questi pazienti. Ulteriori studi sono necessari per chiarire la patogenesi dell’ipofosfatemia nei pazienti ADHR.
4.3. ARHR
ARHR è anche un raro rachitismo ipofosfatemico familiare/osteomalacia che mostra resistenza alla vitamina D nativa come ADHR. Quasi tutti i casi sono osservati in famiglie con matrimonio consanguineo. La proteina della matrice dentina (DMP)1 è stata identificata come un gene responsabile dell’ARHR mediante clonazione posizionale nel 2006, e diverse mutazioni omozigoti nel gene DMP1 sono state identificate in pazienti con ARHR. DMP1 è una proteina della matrice che si trova negli osteociti e negli odontoblasti e appartiene a una famiglia di piccole ligande legate all’integrina, glicoproteine legate all’N (SIBLING) insieme alle proteine della matrice nei tessuti calcificati come la sialofosfoproteina della dentina (DSPP), la sialoproteina legata all’integrina (IBSP), la fosfoglicoproteina extracellulare della matrice (MEPE) e l’osteopontina. È stato riportato che i topi knock-out DMP1 omozigoti mostrano caratteristiche di rachitismo ipofosfatemico, e i livelli sierici di FGF23 dei topi knock-out DMP1 e dei pazienti ARHR sono alti. Inoltre, FGF23 ha dimostrato di essere abbondantemente espresso negli osteociti dei topi DMP1-null. Pertanto, l’eccesso di produzione di FGF23 negli osteociti sembra causare l’ARHR. Tuttavia, rimane poco chiaro come le mutazioni nel gene DMP1 causino una maggiore produzione di FGF23.
4.4. XLH
XLH è considerato la causa più frequente di rachitismo/osteomalacia ipofosfatemica resistente alla vitamina D. La frequenza di XLH è riportata come circa 1 su 20 000 nascite. Il gene responsabile della XLH è stato identificato nel 1995 e chiamato gene regolatore dei fosfati con omologie alle endopeptidasi sul cromosoma X (PHEX). L’espressione di PHEX si trova in osteociti, osteoblasti e odontoblasti. Sebbene la proteina PHEX mostri omologia alle endopeptidasi con una singola regione che attraversa la membrana, non è chiaro se PHEX funzioni fisiologicamente come un’endopeptidasi. Il topo Hyp, che ha una delezione nella porzione 
del gene Phex, è noto come modello di XLH. Diversi risultati suggeriscono che l’ipofosfatemia nei pazienti Hyp e XLH è causata da qualche fattore umorale. Per esempio, la crosstransplantaion di reni in topi wild-type e Hyp non ha cambiato i loro fenotipi. Inoltre, il trapianto renale da un donatore sano a un paziente con XLH non ha corretto lo spreco di fosfato renale. È stato dimostrato che i livelli sierici di FGF23 nella maggior parte dei pazienti XLH sono al di sopra del range di riferimento. I livelli sierici di FGF23 nei topi Hyp sono anche elevati, e la produzione in eccesso di FGF23 si trova in particolare nelle ossa dei topi Hyp. Questi risultati indicano che la sovraespressione di FGF23 nell’osso è responsabile del rachitismo ipofosfatemico/osteomalacia nei pazienti con XLH e nei topi Hyp. Ancora una volta, resta da chiarire come la proteina PHEX regoli la sintesi di FGF23 nell’osso.
4.5. MAS/FD
FD è una lesione ossea in cui la cavità midollare è sostituita da tessuti fibrosi, ossei e condrali. La FD si presenta come forma monostatica (70%-80%) o poliostatica (20%-30%). La MAS è una sindrome che consiste in una displasia fibrosa poliostotica, iperpigmentazione cutanea (macchie café-au-lait) e disfunzione endocrina, spesso vista nelle femmine come pubertà precoce. La MAS è causata da un mosaicismo somatico di cellule che portano mutazioni attivanti nel gene della proteina legante il nucleotide di guanina, alfa stimolante 1 (GNAS1). Queste mutazioni si osservano anche in tessuti FD senza MAS. Circa il 50% dei pazienti MAS/FD mostra rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico. È stato riportato che la produzione di FGF23 si trova nell’osso comprese le regioni di FD, e i livelli circolatori di FGF23 sono aumentati nei pazienti MAS/FD che mostrano rachitismo/osteomalacia ipofosfatemico. Tuttavia, non è dimostrato che l’aumento del livello di AMP ciclico aumenti effettivamente la produzione di FGF23, e il meccanismo della sovrapproduzione di FGF23 rimane da chiarire.
4.6. TIO
TIO è una sindrome paraneoplastica solitamente associata a tumori mesenchimali a crescita lenta. La maggior parte dei tumori responsabili della TIO sono ora classificati patologicamente come tumori mesenchimali fosfaturi, variante mista del tessuto connettivo (PMTMCT). FGF23 è stato identificato come un fattore umorale causale per la TIO, che è piuttosto rara nell’infanzia. FGF23 ha dimostrato di essere abbondantemente espresso nei tumori che causano TIO. I livelli circolatori di FGF23 sono elevati in quasi tutti i pazienti con TIO. La rimozione chirurgica dei tumori responsabili ha come risultato la normalizzazione dei livelli di FGF23 e la guarigione di questa malattia.