Administration and Dosage.
Flucytosine is usually administered by mouth at 100 mg/kg/day in four divided doses. I pazienti con un livello di creatinina sierica di 1,7 mg/dl o superiore di solito richiedono una riduzione della dose. Come approssimazione, la dose totale giornaliera dovrebbe essere ridotta a 75 mg/kg, con una clearance della creatinina da 26 a 50 mL/min e a 37 mg/kg quando la clearance della creatinina è da 13 a 25 mL/min.59 Idealmente, il livello ematico dovrebbe essere misurato nei pazienti azotemici 2 ore dopo l’ultima dose e immediatamente prima della dose successiva. L’intervallo dei livelli ematici target è stato a lungo ritenuto compreso tra 20 e 100 µg/mL, anche se recenti lavori farmacodinamici suggeriscono che livelli da 10 a 50 µg/mL sarebbero adeguati.60,61 Ai pazienti che necessitano di emodialisi può essere somministrata una singola dose postdialisi di 37,5 mg/kg. Le dosi successive vengono regolate in base al livello ematico. Sono disponibili metodi biologici,62 enzimatici,63 e fisici64 affidabili per testare la flucitosina, anche in presenza di amfotericina B.
La flucitosina somministrata da sola a pazienti con funzione renale, ematologica e gastrointestinale normale è associata a effetti avversi molto rari, inclusi rash, diarrea e, nel 5% circa, disfunzione epatica. In presenza di azotemia – come quella causata dalla concomitante amfotericina B – possono comparire leucopenia, trombocitopenia ed enterocolite che possono essere fatali. Queste complicazioni sembrano essere molto più frequenti tra i pazienti i cui livelli ematici di flucitosina raggiungono, e specialmente se superano, i 100-125 µg/mL.59 I pazienti che ricevono flucitosina e la cui funzione renale sta cambiando dovrebbero avere le loro concentrazioni sieriche di flucitosina determinate almeno due volte a settimana e la conta dei leucociti, la conta delle piastrine, la fosfatasi alcalina e i livelli di aminotransferasi misurati con una frequenza simile. I pazienti in cui improvvisamente si sviluppano feci allentate o dolore addominale sordo o che hanno prove di laboratorio coerenti con la tossicità della flucitosina dovrebbero far determinare i loro livelli ematici di flucitosina e considerare di sospendere la terapia con il farmaco fino a che la situazione non sia chiarita. I pazienti con tossicità midollare e gastrointestinale da flucitosina spesso tollerano il farmaco a un dosaggio ridotto. I pazienti con rash o epatotossicità non sono stati riallocati. Non comunemente, sono stati riportati vomito, perforazione intestinale, confusione, allucinazioni, mal di testa, sedazione ed euforia. La flucitosina è teratogena per i ratti ed è controindicata in gravidanza.
La conversione della flucitosina in 5-fluorouracile all’interno del corpo umano avviene in grado sufficiente per essere una possibile spiegazione della tossicità per il midollo osseo e il tratto gastrointestinale.65 È probabile che il farmaco venga secreto nell’intestino dove la flucitosina viene deaminata dai batteri intestinali e viene riassorbita come 5-fluorouracile.66
La flucitosina ha un effetto benefico nei pazienti con criptococcosi,67 candidosi, e cromoblastomicosi. Non è il farmaco di scelta per nessuna infezione perché (1) la sua efficacia clinica nelle prime due micosi è inferiore a quella dell’amfotericina B, (2) la resistenza primaria al farmaco non è rara nelle infezioni da Candida, e (3) la resistenza secondaria al farmaco è comune nella criptococcosi e nella cromoblastomicosi.
Flucitosina e amfotericina B sono almeno additivi nei loro effetti in vitro e nei topi infettati sperimentalmente con isolati sensibili di Candida e Cryptococcus. La flucitosina ha permesso di utilizzare una dose inferiore di amfotericina B per ottenere lo stesso effetto terapeutico, e l’amfotericina B ha impedito l’emergere di una resistenza secondaria ai farmaci. Gli stessi vantaggi sono stati confermati in due grandi studi multicentrici sulla meningite criptococcica condotti nell’era pre-HIV.68 L’attuale raccomandazione di aggiungere la flucitosina durante le prime 2 settimane di terapia con amfotericina B per via endovenosa nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e meningite criptococcica69 si basava inizialmente su questi dati e su un’analisi retrospettiva.70 Successivamente, uno studio randomizzato a quattro bracci su 64 pazienti ha dimostrato che la combinazione di amfotericina B desossicolata, 0,7 mg/kg/die, con flucitosina, 100 mg/kg/die, ha prodotto una più rapida sterilizzazione del CSF rispetto all’amfotericina B da sola o in combinazione con il fluconazolo, ma non ha mostrato un miglioramento della mortalità.71 I dati osservazionali di un’esperienza di 208 pazienti hanno anche trovato il più basso tasso di fallimento con questa combinazione.72 L’esperienza con la candidosi rimane limitata.73 Infine, i risultati con l’Aspergillus sono contraddittori, con la combinazione che non ha mai dimostrato di essere migliore di una dose ottimale di amfotericina B da sola.74,75
La flucitosina è più difficile da gestire nei pazienti con una riserva ridotta del midollo osseo. La leucopenia e la diarrea sono difficili da gestire nei pazienti con AIDS, così come la leucopenia e la trombocitopenia nei pazienti dopo il trapianto di midollo osseo o nei pazienti con leucemia o altre neoplasie ematologiche. La flucitosina orale può non essere somministrata in modo affidabile in pazienti che sono confusi o che vomitano. La flucitosina per via endovenosa non è più disponibile negli Stati Uniti ma viene usata alla stessa dose della formulazione in capsule. L’incidenza di diarrea o leucopenia non è inferiore con la somministrazione per via endovenosa.
La resistenza alla flucitosina si è verificata, anche se raramente, durante la terapia combinata. L’uso della combinazione in tali pazienti comporta il rischio di tossicità senza che sia dimostrato che la flucitosina aggiunge all’effetto terapeutico. Ogni volta che la flucitosina viene usata per trattare un paziente che ha ricevuto quel farmaco in precedenza, l’isolato dovrebbe essere testato per la suscettibilità. Nella maggior parte dei laboratori, una MIC di 20 µg/mL o meno è considerata suscettibile.