Frontiers in Neurology

Introduzione

La stenosi del seno trasverso è un reperto di risonanza magnetica cerebrale comune nell’emicrania cronica e nei pazienti con cefalea di tipo tensivo cronica nella pratica clinica, sebbene pochi studi l’abbiano valutata sistematicamente (1-4). Precedentemente riportato stenosi del seno trasverso prevalenza varia dal 9% in una serie di pazienti cronici di tipo tensivo al 92,8% in 44 pazienti con emicrania cronica refrattaria (1, 3). L’importanza di indagare la presenza di stenosi del seno trasverso in questi pazienti, soprattutto se refrattari ai trattamenti medici, deriva dalla necessità di escludere una condizione di ipertensione intracranica idiopatica senza papilledema (IIHWOP). La cefalea attribuita alla IIHWOP può imitare l’emicrania cronica o la cefalea di tipo tensivo cronica, e la discriminazione può essere clinicamente difficile (5, 6). La diagnosi di IIHWOP può essere suggerita non solo da un’elevata pressione di apertura del liquido cerebrospinale (CSF), ma anche dalla presenza di almeno tre dei seguenti risultati di neuroimaging: sella vuota, distensione dello spazio subaracnoideo periottico con o senza un nervo ottico tortuoso, appiattimento delle sclere posteriori e stenosi del seno venoso trasverso (Tabella 1) (7). Tra queste caratteristiche radiologiche, la stenosi del seno trasverso è accettata come il segno distintivo più sensibile della diagnosi, avendo una sensibilità dell’84,4% e una specificità del 94,9% (95% CI, 91,7-96,9%) (8). Sebbene sia stata precedentemente riportata una possibile correlazione bidirezionale tra stenosi del seno venoso trasverso e IIHWOP (9), il ruolo della stenosi del seno trasverso nei pazienti con cefalea è ancora controverso. Inoltre, la stenosi del seno trasverso può essere riscontrata anche in circa un terzo della popolazione generale (10, 11). Infatti, il 31% di 100 persone con risultati normali della risonanza magnetica aveva l’evidenza della venografia a risonanza magnetica (MRV) di un gap di flusso trasversale (10). Più recentemente, usando l’angiografia CT, la prevalenza della stenosi del seno trasverso era del 38% in 355 soggetti consecutivi “sani” (11).

Lo scopo di questo studio era di chiarire la frequenza clinica e il ruolo diagnostico della stenosi del seno su MRV per identificare i pazienti con ipertensione intracranica tra i pazienti con emicrania cronica e cefalea di tipo tensivo cronica resistenti alle terapie profilattiche.

Materiali e metodi

Misure di risultato

L’endpoint primario dello studio è stato quello di analizzare la frequenza di stenosi del seno trasverso in una serie di pazienti consecutivi con cefalea cronica refrattaria (emicrania cronica e cefalea di tipo tensivo cronica).

L’endpoint secondario era quello di valutare la correlazione tra stenosi del seno trasverso e pressione di apertura del CSF per identificare i pazienti con ipertensione intracranica e di valutare i cambiamenti nella stenosi del seno trasverso dopo il ritiro del CSF.

Approvazioni del protocollo standard e consensi dei pazienti

Questo studio prospettico è stato condotto in accordo con i principi di buona pratica clinica, e il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico Locale della ASL di Bologna, Italia (n. 12017/CE). Tutti i pazienti hanno dato il loro consenso informato scritto alla partecipazione allo studio.

Partecipanti

Quanta pazienti con cefalea cronica refrattaria (emicrania cronica e cefalea di tipo tensivo cronica) sono stati sottoposti prospetticamente a MRV presso il Centro Cefalee terziario dell’IRCCS Istituto di Scienze Neurologiche di Bologna, Italia, da settembre 2013 a febbraio 2016, come parte di un precedente studio (12). La diagnosi del tipo di cefalea è stata stabilita secondo i criteri dell’International Classification of Headache Disorders-3 versione beta e confermata anche secondo i nuovi criteri dell’International Classification of Headache Disorders-3 versione (13, 14). La refrattarietà è stata definita come il fallimento di almeno tre prove di terapie preventive a dosi adeguate e almeno un tentativo di disintossicazione in caso di abuso di farmaci. La risposta inadeguata è stata definita come l’assenza di un miglioramento clinicamente significativo dopo almeno 3 mesi di terapia ad una dose stabile considerata appropriata per la prevenzione dell’emicrania o del tipo tensivo secondo le linee guida accettate (15, 16). Come precedentemente riportato, sono state raccolte informazioni dettagliate sulle caratteristiche cliniche della cefalea e dei sintomi associati, sulle potenziali comorbidità e sui farmaci concomitanti mediante interviste strutturate faccia a faccia (12).

Protocollo di studio

In questo studio prospettico, ogni paziente è stato sottoposto a MRV prima della misurazione della pressione di apertura del CSF. I dettagli completi della procedura di puntura lombare e i risultati sono stati descritti altrove in dettaglio (12). Brevemente, secondo i risultati precedenti che suggeriscono che il ritiro del CSF può provocare una remissione sostenuta di emicrania cronica, abbiamo eseguito il ritiro del CSF in pazienti con valori di pressione di apertura superiore a 200 mmH2O: misure di pressione intracranica sono stati ripetuti ogni 2 ml di CSF estratto, fino a ~ 100 mmH2O (3, 12). Abbiamo trovato 9 di 40 pazienti (22,5%) con pressione di apertura >200 mmH2O, due di loro sopra 250 mmH2O (12). Ogni paziente con pressione di apertura >200 ha ripetuto lo studio MRV 1 mese dopo il ritiro del CSF per valutare i cambiamenti nei risultati di neuroimaging.

I soggetti sono stati esaminati con un sistema MR 3T (Signa 3T GE) con una bobina a otto canali di array del cervello. Tutti gli esami comprendevano sequenze pesate in T1 e T2 e studi MRV. Gli studi MRV sono stati eseguiti utilizzando la sequenza bidimensionale time-of-flight acquisita nel piano coronale e da una sequenza angiografica tridimensionale contrast-enhanced ultrafast gradient-echo con ordinamento ellittico centrale della raccolta k-spazio (Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics). L’acquisizione delle sequenze Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics era sul piano dell’immagine sagittale, coprendo tutta la testa. Il ritardo temporale corretto della fase venosa è stato calcolato somministrando un piccolo bolo di prova di 2 ml di chelati di gadolinio seguito da un bolo di 10 ml di soluzione fisiologica normale (12). La sequenza angiografica è stata poi acquisita dopo l’iniezione di un bolo di 30 ml di chelato di gadolinio agente di contrasto ad una velocità di 2 ml/s seguita da 30 ml di soluzione fisiologica a 2 ml/s (12).

Due neuroradiologi (F.T. e L.C.), che erano in cieco alle caratteristiche cliniche del paziente, rivisto le immagini di origine da contrasto rafforzato MRV su una workstation di visualizzazione PACS. Sono state esaminate le immagini sagittali della sorgente e le immagini riformattate del volume utilizzando una sezione spessa 1-2 mm nel piano coronale e assiale e le ricostruzioni tridimensionali della proiezione di massima intensità. La stenosi vascolare è stata determinata utilizzando il combined conduit score (CCS) (17). Il CCS è definito come la somma dei punteggi destro e sinistro che rappresenta il massimo grado di stenosi dal torcicollo al seno sigmoideo distale, valutato su una scala 0-4 come segue: 0, discontinuità; 1, ipoplasia o stenosi grave stimata come <25% del diametro della sezione trasversale del lume; 2, stenosi moderata (25-50%); 3, stenosi lieve (50-75%); e 4, nessun restringimento significativo visto (75-100%) (17). La stenosi è stata definita come un punteggio CCS <3. La somma dei punteggi del lato destro e sinistro ha fornito il CCS (17). La stenosi è stata anche definita come bilaterale, unilaterale o assente. I disaccordi sono stati risolti per consenso. Il grado di stenosi del seno è stato correlato alle caratteristiche cliniche tra cui la pressione di apertura, l’indice di massa corporea (BMI), e la durata della malattia.

Abbiamo valutato l’effetto del ritiro del CSF a 1, 3, e 6 mesi di follow-up. I pazienti hanno registrato tutti gli attacchi di mal di testa e i trattamenti farmacologici su un diario clinico, per tutto il periodo dello studio (12).

Statistica

Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il pacchetto software SPSS (versione 21, IBM Analytics). t-test o test Mann-Whitney, a seconda dei casi, è stato utilizzato per confrontare le variabili continue, mentre il test chi-quadro è stato adottato per le variabili categoriche. I risultati sono stati espressi come media ± deviazione standard, mediana con range interquartile o percentuale. Il test bivariato di Spearman è stato utilizzato per rilevare la forza della correlazione tra le variabili selezionate. I valori di p < 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Una correzione di Bonferroni è stata applicata per i confronti multipli.

Risultati

Le analisi sono state condotte in 40 pazienti (32 F, 8 M; età media, 49.4 ± 10.8; BMI medio, 26.7 ± 6.4). Trentanove pazienti avevano emicrania cronica, e un paziente aveva cronica cefalea di tipo tensivo con concomitante emicrania episodica. Caratteristiche demografiche e cliniche di base sono riportati nella tabella 2. Tutti i pazienti avevano parenchima cerebrale normale. Diciannove casi (47.5%) avevano prove MRV di stenosi del seno trasverso: bilaterale in sette pazienti (17.5%; CCS che vanno da 1 a 4) e unilaterale in 12 casi (30%, 11 sul lato sinistro, e uno sul lato opposto) (CCS che vanno da 4 a 6). I restanti 21 studi MRV (52,5%) non hanno rivelato stenosi del seno trasverso (CCS, 7 o 8) (Tabella 2). I pazienti con pressione di apertura <200 mmH2O e quelli con pressione di apertura >200 mmH2O non hanno mostrato differenze statisticamente significative nelle caratteristiche demografiche e cliniche, nel punteggio CCS e nella presenza o meno di stenosi unilaterale/bilaterale (Tabella 3). I dettagli sulla distribuzione dei risultati della stenosi del seno trasverso secondo la pressione di apertura sono mostrati nella Tabella 4. In particolare, tra i due pazienti con pressione di apertura >250 mmH2O, uno aveva stenosi del seno bilaterale e l’altro nessuna evidenza di stenosi. Al test bivariata di Spearman, non c’era alcuna correlazione tra la pressione di apertura e il punteggio CCS. Non c’era alcuna differenza statisticamente significativa (p = 0,616) nei valori di BMI tra i gruppi con stenosi assente (media, 25,85; SD, 5,90), unilaterale (media, 27,92; SD, 7,11), o bilaterale (media, 27,44; SD, 7,29). Inoltre, non è stata rilevata alcuna associazione tra BMI e durata della malattia. Nessun cambiamento di risultati di neuroimaging e punteggi CCS sono stati trovati su neuroimaging nei nove pazienti con pressione di apertura >200 mmH2O 1 mese dopo il ritiro del CSF. Alla visita di follow-up di 1 mese, sette dei nove pazienti hanno riportato un miglioramento clinico dopo il ritiro. L’effetto del ritiro del CSF sulla cefalea fino a 6 mesi di follow-up è brevemente riportato nella tabella 5 e anche in dettaglio altrove (12).

Discussione

Nel nostro studio, abbiamo trovato una frequenza relativamente alta (47,5%) di stenosi del seno trasverso in pazienti con cefalea cronica (emicrania cronica e cefalea di tipo tensivo cronica) refrattaria ai trattamenti preventivi. La frequenza di stenosi del seno trasverso riportata in precedenza varia dal 9% in una serie di 198 pazienti con cefalea di tipo tensivo cronica al 92,8% in 44 pazienti con emicrania cronica non responsiva (1-4) (Tabella 6). Indubbiamente, i nostri risultati sono significativamente inferiori a quelli precedentemente descritti in quest’ultima serie di pazienti con emicrania cronica refrattaria, ma simili a quelli trovati in una serie di 83 pazienti con emicrania cronica non selezionati (50.6%) (3, 4). Questi risultati eterogenei possono in parte essere spiegato da una mancanza di omogeneità nella tecnica MRV utilizzato tra gli studi.

Inoltre, i nostri risultati confermano che nei pazienti con emicrania cronica e cefalea di tipo tensivo cronica, indipendentemente dalla pressione di apertura, la stenosi del seno trasverso può essere bilaterale (17,5%) o unilaterale (30%). È interessante notare che la prevalenza di stenosi del seno trasverso unilaterale nel nostro campione è in linea con il 33% riportato nella popolazione generale (11). Al contrario, la nostra prevalenza di stenosi del seno trasverso bilaterale (17,5%) era significativamente più alta del 5% trovato nei soggetti sani (11).

In generale, i nostri risultati suggeriscono che la stenosi del seno trasverso è una caratteristica radiologica frequente nei pazienti refrattari, anche se il ruolo è ancora sconosciuto. Noi ipotizziamo che questa caratteristica di neuroimaging può essere un fattore di rischio per l’emicrania cronica o una comorbidità. Al contrario, questo risultato da solo non dovrebbe essere considerato un segno distintivo isolato di ipertensione intracranica in emicrania cronica e cronica cefalea di tipo tensivo pazienti. Infatti, non abbiamo trovato alcuna correlazione tra il punteggio CCS e la pressione di apertura del CSF. Inoltre, nella nostra serie, stenosi del seno trasverso persisteva dopo il ritiro del CSF, come precedentemente riportato (18). Questo contrasta con la recente evidenza della reversibilità della stenosi dopo la normalizzazione della pressione intracranica (19, 20). Non possiamo escludere che la differenza di risultato possa essere correlata al diverso tempo di MRV dopo il ritiro e all’ipotesi che la stenosi del seno trasverso sia solo uno dei fattori che contribuiscono all’ipertensione intracranica (9, 12). Un recente studio retrospettivo ha sostenuto questa ipotesi, riportando che nessuna singola caratteristica radiologica dell’ipertensione intracranica (stenosi del seno trasverso, sella vuota, diametro della guaina del nervo ottico e appiattimento delle sclere posteriori) aveva una specificità sufficiente per essere diagnostica per l’aumento della pressione di apertura. Al contrario, una combinazione di tre di queste quattro caratteristiche di RM è risultata essere quasi il 100% specifica e il 64% sensibile per l’ipertensione intracranica (21). Di conseguenza, come corollario, i nostri risultati confermano la necessità di combinare la pressione di apertura e criteri neuroradiologici per fare la diagnosi di IIHWOP.

La forza di questo studio è che tutti i pazienti sono stati valutati consecutivamente utilizzando un sistema 3T MR con dettagli strutturali ottimale del sistema venoso intracranico. Le principali limitazioni dello studio includono il campione relativamente piccolo, la mancanza di un gruppo di controllo e l’assenza di misurazione della pressione di apertura del CSF al follow-up. Inoltre, per motivi di fattibilità, i pazienti sono stati sottoposti a MRV solo una volta durante il follow-up, fissato a 1 mese dopo il ritiro come prima visita di follow-up. Futuri studi epidemiologici o multicentrici con un maggior numero di pazienti affetti da emicrania cronica refrattaria e da cefalea di tipo tensivo cronica sono necessari per confermare questi risultati.

Conclusione

La stenosi del seno trasverso è un reperto radiologico frequente nei pazienti con cefalea cronica, soprattutto nell’emicrania cronica refrattaria. La sua prevalenza in chi soffre di cefalea cronica è leggermente più alta che nella popolazione generale. Tuttavia, la stenosi isolata unilaterale o bilaterale del seno trasverso non è suggestiva di ipertensione intracranica. Se la stenosi del seno trasverso possa essere un possibile fattore di rischio per la cefalea cronica o una comorbidità deve essere valutata in studi epidemiologici più ampi.

Data Availability Statement

I dataset generati per questo studio sono disponibili su richiesta all’autore corrispondente.

Ethics Statement

Gli studi che hanno coinvolto partecipanti umani sono stati rivisti e approvati dal Comitato etico locale dell’Azienda sanitaria locale di Bologna, Italia (n° 12017/CE). I pazienti/partecipanti hanno fornito il loro consenso informato scritto a partecipare a questo studio.

Contributi degli autori

VF, GP, LC, FT, CL, e SC hanno progettato lo studio. VF, GP, LC, FT, CL, MM, RA e SC hanno acquisito i dati. SA-R ha analizzato i dati. Tutti gli autori hanno interpretato i dati, hanno contribuito alla revisione del manoscritto e hanno letto e approvato la versione presentata. VF e SC hanno redatto il manoscritto. PC lo ha rivisto criticamente per importanti contenuti intellettuali.

Conflitto di interessi

GP ha fatto parte di comitati consultivi per Allergan plc e ha ricevuto onorari per impegni di parola o attività di consulenza con Teva e Allergan plc. CL ha ricevuto onorari per parlare e rimborsi di viaggio per riunioni da Santhera Pharmaceuticals. PC ha ricevuto onorari per impegni di parola o attività di consulenza con Allergan Italia, AbbVie srl, Chiesi Farmaceutici, Teva, UCB Pharma S.p.A., Zambon. SC ha ricevuto onorari per impegni di parola o attività di consulenza con Teva, Novartis.

I restanti autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che possano essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Gli autori desiderano ringraziare la signorina Cecilia Baroncini che ha fornito assistenza linguistica. I dati del presente studio erano stati presentati al 17th Biennial Migraine Trust International Symposium, London, 6-9 September 2018 (22).