Paziente 3: Usare il test degli anticorpi sierici anti-PLA2R per guidare le decisioni di trattamento
Una donna di 20 anni si è presentata con 6 mesi di “gonfiore” intorno alle palpebre, oltre a gonfiore degli arti inferiori e aumento di peso. È stata mandata da un nefrologo dopo che l’analisi delle urine ha mostrato una proteinuria 3+. I suoi valori di laboratorio hanno rivelato creatinina sierica 0,4 mg/dl, albumina sierica 2,1 g/dl, colesterolo totale 263 mg/dl, e 4300 mg/d di proteinuria. I test per il lupus, l’epatite e l’HIV erano negativi. Una biopsia renale ha mostrato MN con colorazione IF positiva per PLA2R. Data la durata di 6 mesi di edema periorbitale e la marcata ipoalbuminemia, il suo nefrologo suggerì un ciclo di tacrolimus. Ha chiesto un secondo parere.
Abbiamo iniziato controllando il titolo degli anticorpi anti-PLA2R nel siero, che è tornato ad un livello di 1:640. Nei pazienti con colorazione IF positiva per l’antigene PLA2R sulla biopsia renale, c’è ancora utilità nel controllare i livelli di anticorpi nel siero. In primo luogo, i pazienti con livelli sierici bassi o negativi sembrano avere le maggiori possibilità di ottenere una remissione spontanea, avvicinandosi al 40% in quelli con titoli di basso livello (6) e all’80% in quelli con titoli negativi (7). Nell’ipotesi del “rene come lavandino” (2), gli anticorpi anti-PLA2R diventano rilevabili nel siero solo dopo che la capacità tampone del rene è stata superata, e quindi, titoli bassi o negativi possono suggerire un basso carico anticorpale e una malattia relativamente lieve. In secondo luogo, come in questo paziente, quelli con livelli da moderati ad alti possono essere seguiti con livelli seriali di anti-PLA2R per valutare l’evidenza di una remissione immunologica. Poiché non c’è una definizione di consenso sui titoli anti-PLA2R “bassi” rispetto a quelli “alti”, il modo più affidabile di usare questi titoli è attraverso i cambiamenti seriali dei livelli piuttosto che i valori assoluti. Il controllo dei titoli seriali anti-PLA2R all’inizio del decorso della malattia, mentre un paziente viene gestito con una terapia conservativa, può sostituire il metodo tradizionale di seguire tali pazienti con raccolte di proteine nelle 24 ore o a campione (8). I test seriali anti-PLA2R permettono al medico di rilevare la remissione immunologica, che in media si verifica 3-6 mesi prima della remissione clinica, indipendentemente dal fatto che la remissione sia spontanea o indotta da farmaci (9). De Vriese et al. (3) hanno recentemente suggerito un algoritmo di gestione per la MN utilizzando titoli anti-PLA2R controllati mensilmente o ogni due mesi, a seconda dell’entità del titolo iniziale, per guidare l’inizio dell’immunosoppressione (titoli in aumento), la modifica dell’immunosoppressione (titoli invariati) e la cessazione dell’immunosoppressione (riduzione dei titoli >90%).
La paziente è stata avviata su lisinopril, atorvastatina e furosemide, con risoluzione del suo edema. Ripetere gli esami di laboratorio 3 mesi dopo ha mostrato creatinina stabile (0.3 mg/dl), proteinuria in aumento (5900 mg/d), e ipoalbuminemia invariata (2.0 g/dl) e ipercolesterolemia (266 mg/dl). Senza evidenza di remissione clinica e proteinuria in aumento, ora >9 mesi dall’inizio dei sintomi, il tradizionale algoritmo basato sulla proteinuria per la MN suggerirebbe l’inizio dell’immunosoppressione per questo paziente (8). Tuttavia, il suo titolo sierico di anticorpi anti-PLA2R è tornato a 1:320, la metà del suo livello precedente. È stata continuata con la sola gestione conservativa con l’aspettativa che la remissione clinica seguisse la remissione immunologica che stava iniziando a manifestare. Nei 6 mesi successivi, il suo titolo è sceso ulteriormente a 1:160 e 1:80, con corrispondenti miglioramenti della proteinuria (scesa a <2000 mg/d) e dell’albuminemia (fino a 3,1 g/dl).
Questo paziente dovrebbe continuare a far controllare i titoli anti-PLA2R. Il raggiungimento di uno stato negativo di anti-PLA2R in un paziente precedentemente positivo è un importante punto di riferimento nel trattamento, perché lo stato anticorpale alla fine della terapia ha dimostrato di predire gli esiti a lungo termine. In uno studio, per esempio, 14 dei 24 (58%) pazienti anticorpo-negativi erano in remissione persistente a 5 anni rispetto a zero dei nove (0%) pazienti anticorpo-positivi (10). Inoltre, l’aumento dei titoli anti-PLA2R in un paziente la cui malattia sembra essere in remissione clinica può suggerire una ricaduta imminente e dovrebbe aumentare la sorveglianza del medico per tale evento.
Nel tempo relativamente breve da quando PLA2R è stato segnalato come l’antigene specifico podocita responsabile per suscitare la formazione di immunocomplessi con autoanticorpi circolanti nella maggior parte dei pazienti con MN primaria, test PLA2R è diventato una parte standard della diagnosi di MN e promette di diventare uno strumento importante nella gestione longitudinale dei pazienti con MN (Figura 1). I pazienti di cui sopra illustrano un paradigma di medicina traslazionale dal banco al letto, perché i progressi dagli studi proteomici di riferimento hanno rapidamente trasformato la cura che i nefrologi possono fornire.
L’uso del test degli anticorpi sierici del recettore dell’antifosfolipasi A2 (anti-PLA2R) e della colorazione dell’antigene PLA2R alla biopsia nella diagnosi e nella gestione dei pazienti con nefropatia membranosa (MN) è determinato dalla tempistica di tali test.