Gestione dell’ipertensione nei pazienti con diabete

Effetto di diverse classi di antipertensivi sui componenti della sindrome metabolica

Diuretici tiazidici

Diversi studi hanno suggerito un’associazione tra l’uso di tiazidi e lo sviluppo di intolleranza al glucosio e diabete. Nell’Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), il gruppo randomizzato al clortalidone aveva una percentuale maggiore di pazienti che hanno sviluppato il diabete rispetto a quelli randomizzati all’amlodipina o al lisinopril. Nel Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), non c’era un tasso statisticamente significativo aumentato di diabete confrontando clortalidone con placebo dopo 3 anni, ma in un successivo follow-up di 14,3 anni, 13% dei pazienti dato clortalidone contro 8,7% di quelli dato placebo (P < 0,0001) sviluppato il diabete. In un ampio studio di uomini e donne ipertesi, dopo l’aggiustamento per BMI, quelli che assumevano rispetto a quelli che non assumevano diuretici tiazidici avevano un rischio maggiore di sviluppare il diabete. Abbiamo studiato 2624 pazienti che sono stati avviati su diuretici tiazidici. Valori crescenti di glicemia a digiuno (FBG) sono stati associati con l’aumento del BMI basale e c’era un’associazione positiva tra una nuova diagnosi di diabete dopo l’inizio dei tiazidici e l’aumento del BMI che variava dal 2,7% nel primo quartile di BMI al 6,5% nel quartile più pesante. Gli studi hanno anche trovato un’associazione tra la glicemia e la dose di tiazide. Una revisione di nove studi utilizzando una dose relativamente bassa (12,5 mg) di idroclorotiazide come monoterapia ha trovato che gli aumenti dei livelli di glucosio non erano né clinicamente né statisticamente diversi dai livelli di base. È interessante notare che nella maggior parte di questi studi, c’era poca relazione tra gli effetti della pressione sanguigna e la dose di diuretico. Un’associazione tra ipopotassiemia e intolleranza al glucosio, anche in soggetti euglicemici, è stata descritta. Nei pazienti che assumono tiazidi, l’ipopotassiemia è stata associata ad un aumento della FBG che è migliorata dopo la sostituzione del potassio.

I diuretici tiazidici possono compromettere il metabolismo del glucosio diminuendo la sensibilità periferica all’insulina, con conseguente aumento della secrezione di insulina. I nostri risultati suggeriscono che la probabilità di sviluppare un nuovo diabete dopo l’inizio dei tiazidici è associata all’aumento del BMI. Questa associazione è supportata dal nostro lavoro precedente (DS). In 139 pazienti randomizzati a 50 mg di idroclorotiazide per 2 mesi, c’è stato un cambiamento crescente dai livelli sierici di insulina basale come conseguenza dell’aumento dell’indice di massa corporea.

I diuretici possono anche influenzare il metabolismo lipidico. In generale, è stato riportato che i diuretici ad alte dosi aumentano il colesterolo totale nel siero di circa il 4% e il colesterolo LDL nel siero del 10%. In ALLHAT, il gruppo randomizzato a clortalidone aveva un più alto livello di colesterolo totale a 2 anni di circa 3 mg/dL (~1.5%) rispetto a quelli randomizzati a amlodipina o lisinopril (P<.001 per entrambi); questa differenza è diminuita a 4 anni per amlodipina, ma non per lisinopril. Nello SHEP, c’è stato un piccolo ma significativo aumento del colesterolo totale (P<.01) e una diminuzione del colesterolo HDL (P<.01) comparando il clortalidone al placebo dopo 3 anni. In un altro studio, c’è stato un aumento del 10% (P<.05) dei trigliceridi a digiuno dal basale dopo 16 settimane di trattamento con idroclorotiazide rispetto a quelli trattati con valsartan . In uno studio trasversale del Brasile, i pazienti ipertesi trattati con monoterapia diuretica avevano un profilo lipidico più aterogeno (aumento del colesterolo totale e LDL e dell’apolipoproteina B) rispetto ai pazienti in regime di terapia combinata con diuretici, suggerendo che la terapia non diuretica aveva un effetto mitigante sul profilo lipidico. Il meccanismo della dislipidemia indotta dai diuretici può essere legato all’aumento della produzione epatica, in parte mediato da una riduzione della sensibilità all’insulina.

L’impatto dei risultati di ALLHAT sulle raccomandazioni cliniche è controverso. Da un lato, sono le anomalie metaboliche associate con clortalidone notato sopra. D’altra parte, è il fatto che i pazienti randomizzati al clortalidone hanno avuto esiti clinici praticamente identici rispetto a lisinopril e amlodipina in termini di esito primario: il verificarsi di malattia coronarica e infarto miocardico non fatale. Per gli esiti secondari, il clortalidone era superiore all’amlodipina nella prevenzione dell’insufficienza cardiaca, e rispetto al lisinopril, il clortalidone era superiore come mezzo per abbassare la pressione sanguigna e prevenire l’infarto, nonché per prevenire la malattia cardiovascolare combinata e forse l’insufficienza cardiaca. Attualmente, riteniamo che i diuretici tiazidici (specialmente il clortalidone) siano agenti alternativi di prima scelta nei pazienti non diabetici con sindrome metabolica, ma dovrebbero essere usati con attenzione nei pazienti con BMI elevato. Nei casi in cui i pazienti diventano diabetici dopo l’inizio dei tiazidici, si raccomanda di utilizzare una classe alternativa di antipertensivi piuttosto che trattare le conseguenze metaboliche dei tiazidici con farmaci per diabetici. Nei diabetici, i diuretici tiazidici possono anche essere utilizzati. Tuttavia, in quei casi in cui l’inizio di questi agenti risulta in un peggioramento del controllo del glucosio, ancora una volta, si consiglia l’uso di agenti alternativi.

Beta-Bloccanti

Il posto dei β-bloccanti nel trattamento dell’ipertensione è controverso. Questo è in parte basato sulla scoperta che questi agenti sono meno efficaci nel ridurre l’incidenza di ictus, infarto del miocardio e morte rispetto ad altri antipertensivi. Questi risultati sono complicati dalla diversità dei β-bloccanti che hanno diverse proprietà farmacologiche. I meccanismi d’azione e gli effetti fisiopatologici variano ampiamente tra i β-bloccanti non selettivi, selettivi e vasodilatatori. A questa variazione si aggiungono gli effetti di agenti come il carvedilolo che hanno sia proprietà β-bloccanti non selettive che α1-bloccanti.

In diversi studi di β-bloccanti non selettivi o β1 selettivi, c’era una diminuzione significativa della sensibilità all’insulina nei pazienti ipertesi. Questa diminuzione della sensibilità all’insulina può avere un effetto deleterio sul controllo glicemico nei pazienti con ipertensione o in quelli con diabete mellito di tipo 2. Nei pazienti con la sindrome metabolica, la diminuzione della sensibilità all’insulina può essere inizialmente compensata da un aumento della secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas. Tuttavia, dopo un periodo di tempo, le β-cellule non sono più in grado di tenere il passo con le crescenti richieste di insulina e l’aumento della glicemia, e potenzialmente il diabete manifesto, può risultare.

Nell’Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), gli ipertesi trattati con β-bloccanti avevano un rischio aumentato del 28% di sviluppare il diabete di tipo 2 rispetto ai pazienti che non prendono alcun farmaco. Nell’INVEST, gli ipertesi randomizzati alla terapia a base di verapamil avevano un’incidenza del 15% inferiore di diabete di nuova insorgenza rispetto ai soggetti nel gruppo dell’atenololo. Altri studi hanno trovato risultati simili confrontando i β-bloccanti con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o con i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs).

Diverse azioni dei β-bloccanti possono influenzare la sensibilità insulinica e il controllo glicemico. I β-bloccanti bloccano i recettori β2 pancreatici con conseguente inibizione della secrezione di insulina che si traduce in una compromissione del metabolismo del glucosio con conseguente iperglicemia. Questo effetto è più pronunciato con i β-bloccanti non selettivi, ma può anche essere visto con dosi più elevate di β-bloccanti selettivi. β-bloccanti sono stati associati con l’aumento di peso che porta alla sindrome metabolica a causa dell’aumento di peso stesso, nonché attraverso l’obesità mediata compromissione della sensibilità all’insulina. L’insulina promuove la vasodilatazione con conseguente aumento del flusso di sangue nei muscoli scheletrici. Durante il trattamento con β-bloccanti non selettivi, l’attività α1 non contrastata causa una vasocostrizione che porta ad una diminuzione del flusso sanguigno ai muscoli. Questo può provocare una diminuzione dell’assorbimento del glucosio stimolato dall’insulina e una resistenza all’insulina. Negli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2 e l’obesità, la vasodilatazione endotelio-dipendente mediata dall’insulina è compromessa, il che può anche portare all’insulino-resistenza. Nella sindrome metabolica, l’interazione dell’obesità e dell’iperglicemia con i β-bloccanti può portare a una più grave vasocostrizione scheletrica con conseguente peggioramento della resistenza all’insulina.

I nuovi β-bloccanti che causano vasodilatazione sembrano non avere gli effetti deleteri sulla sensibilità all’insulina e sul metabolismo del glucosio descritto sopra. Il carvedilolo, come notato sopra, un β-bloccante non selettivo con proprietà α1-bloccanti è stato trovato per migliorare la sensibilità all’insulina. In 72 pazienti ipertesi senza diabete, il carvedilolo rispetto al metoprololo ha portato ad un aumento del 14% della sensibilità all’insulina mentre il metoprololo ha portato ad una diminuzione. Uno studio che ha confrontato il carvedilolo con l’atenololo ha avuto risultati simili. In due studi di confronto tra carvedilolo e metoprololo, il Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) trial e il Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET), il gruppo carvedilolo ha avuto diminuzioni sia nella resistenza all’insulina e HbA1c mentre il gruppo metoprololo ha avuto un aumento di HbA1c e nessun cambiamento dal basale nella resistenza all’insulina (GEMINI), e migliori tassi di sopravvivenza e ricoveri cardiovascolari (COMET). In GEMINI, anche se la pressione sanguigna era simile tra i gruppi, la progressione alla microalbuminuria era meno frequente con il carvedilolo che con il metoprololo. Questo può riflettere un effetto antiossidante specifico del carvedilolo. I risultati di GEMINI suggeriscono anche che l’uso di β-bloccanti vasodilatatori non può provocare un aumento di peso. Oltre al carvedilolo, i β-bloccanti vasodilatatori disponibili negli Stati Uniti sono il labetalolo e il nebivololo.

Gli effetti dei β-bloccanti sul metabolismo lipidico sono modesti, ma variano anche secondo il tipo di β-bloccante. I β-bloccanti non selettivi aumentano i trigliceridi nel siero e tendono ad abbassare il colesterolo HDL, mentre i β1-bloccanti cardioselettivi e i β-bloccanti senza attività simpaticomimetica intrinseca hanno effetti qualitativamente simili ma meno pronunciati. Questi effetti possono essere, almeno in parte, mediati dall’aumento di peso. Nello studio Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) reduction, il colesterolo HDL è diminuito di più ed è rimasto più basso durante i primi 2 anni dello studio in quelli trattati con il bloccante β1-selettivo atenololo rispetto a quelli randomizzati al losartan. In uno studio di confronto tra atenololo e metoprololo, il trattamento ha aumentato i trigliceridi sierici del 21% e 29%, rispettivamente, rispetto al placebo, e ha diminuito il colesterolo HDL di circa il 7%. In un recente studio che ha confrontato gli effetti del carvedilolo e del metoprololo sui lipidi sierici in pazienti diabetici ipertesi, entrambi i farmaci hanno diminuito il colesterolo HDL e aumentato i trigliceridi. Confrontando i due farmaci, non c’era alcuna differenza nei livelli di colesterolo HDL, ma il carvedilolo ha portato a livelli statisticamente significativi più bassi di colesterolo totale, trigliceridi e colesterolo non-HDL.

Sulla base di quanto sopra, sembra logico in pazienti con la sindrome metabolica, che richiedono un β-bloccante, per trattarli con uno dei nuovi agenti vasodilatatori che hanno effetti metabolici neutri o benefici. Detto questo, al momento, ci sono pochi studi che confrontano direttamente i diversi tipi di β-bloccanti sui risultati clinici difficili, soprattutto la mortalità totale. A questa incertezza si aggiunge il fatto che i nuovi β-bloccanti sono molto più costosi dei vecchi agenti come l’atenololo e il metoprololo.

Inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore dell’angiotensina

Oltre 20 anni fa, l’ACE inibitore captopril ha dimostrato di beneficiare il metabolismo del glucosio e la resistenza insulinica, in particolare rispetto ai tiazidici. Gli ACE-inibitori e gli ARB possono esercitare effetti benefici sul controllo glicemico attraverso una varietà di meccanismi legati all’inibizione dell’angiotensina II. L’angiotensina II attiva il sistema nervoso simpatico con conseguente compromissione della secrezione di insulina e dell’assorbimento periferico del glucosio. L’angiotensina II compromette anche il flusso sanguigno pancreatico e aumenta la resistenza all’insulina, mentre gli ACE inibitori migliorano direttamente la sensibilità all’insulina soprattutto nel muscolo scheletrico.

La grandezza dell’effetto benefico degli ACE inibitori sul metabolismo del glucosio è dimostrato da studi clinici come l’HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study, che ha dimostrato un tasso ridotto di diabete mellito di nuova insorgenza nei pazienti che assumono il ramipril ACE inibitore. L’angiotensina II ha un ruolo centrale nel metabolismo del glucosio, oltre al suo effetto sul sistema nervoso simpatico e il rilascio di aldosterone, che comprende l’attivazione delle vie mitogeniche stimolate dall’insulina che promuovono la proliferazione muscolare liscia vascolare (MAPK), ma la soppressione delle vie coinvolte nel trasporto del glucosio (PI-3K). L’ossido nitrico sintasi può svolgere un ruolo chiave nel mediare gli effetti dell’angiotensina, così come lo stress ossidativo. In un modello animale di aterosclerosi (il coniglio iperlipidemico ereditario Watanabe), la combinazione dell’antagonista dell’aldosterone eplerenone con l’inibitore ACE enalapril ha portato a effetti protettivi additivi sulla funzione endoteliale e sui cambiamenti aterosclerotici. In pazienti con aterosclerosi documentata, il ramipril ha abbassato la proteina C-reattiva altamente sensibile. Questo “crosstalk” tra crescita vascolare e vie metaboliche può spiegare molti dei difetti nella sindrome metabolica. Nei pazienti con vasculopatia del trapianto cardiaco, gli ACE inibitori sembrano essere associati alla riduzione della placca.

Mentre molti degli studi esaminati sopra hanno raggruppato gli ACE inibitori e gli ARB come aventi generalmente meccanismi di azione simili, ci sono differenze sia tra gli ACE inibitori che tra gli ACE inibitori e gli ARB. Gli ACE inibitori enalapril e perindopril sono stati confrontati in pazienti normotesi con malattia coronarica; nessuno dei due agenti ha abbassato la pressione sanguigna, ma il perindopril era superiore in termini di attività antiossidanti, antitrombotiche e profibrinolitiche. Nei pazienti ipertesi lievi, lo zofenopril (un ACE inibitore contenente sulfidril) ha abbassato il colesterolo LDL, le LDL ossidate, il perossido e ha aumentato la dilatazione mediata dal flusso (un marcatore della funzione endoteliale) rispetto al ramipril (un ACE inibitore contenente carbossilici) e all’atenololo. La pressione sanguigna era comparabile in tutti e tre i gruppi.

Gli ARB non sembrano essere attivi su queste vie. Inoltre, ci possono essere differenze tra ARBs. Telmisartan, per esempio, sembra attivare le vie PPAR-γ insulino-sensibilizzanti, con beneficio in studi preclinici e clinici. Studi in pazienti ipertesi non diabetici hanno mostrato un miglioramento della sensibilità all’insulina, misurata con la tecnica di valutazione del modello di omeostasi (HOMA), quando il telmisartan è stato usato da solo; questo effetto è stato smussato quando il farmaco è stato usato in combinazione con la diidropiridina calcioantagonista nisoldipina. Questo beneficio si è verificato senza cambiamenti nei valori sierici della citochina derivata dal tessuto adiposo, l’adiponectina. Risultati simili sulla sensibilità all’insulina, valutata anche dall’HOMA, sono stati riportati in uno studio su pazienti diabetici ipertesi di tipo 2. Altri ricercatori hanno scoperto che il telmisartan è associato a una diminuzione dell’infiammazione vascolare, a una riduzione del grasso viscerale e a un aumento dell’adiponectina, mentre altri hanno riferito che il telmisartan, rispetto al candesartan, ha abbassato la glicemia a digiuno e il peso corporeo e ha aumentato l’adiponectina. La pressione arteriosa diastolica era comparabilmente ridotta in entrambi i gruppi di trattamento rispetto al controllo. Losartan, un altro ARB, ha un effetto uricosurico che può essere di beneficio nel rischio cardiovascolare.

Un recente sviluppo in questo approccio di trattamento include gli inibitori della renina, che migliorano la pressione sanguigna, ma non sono stati studiati per i loro effetti metabolici, anche se dati recenti suggeriscono un miglioramento (riduzione) nella progressione dell’aterosclerosi con aliskerin.

Bloccanti dei canali del calcio

I bloccanti dei canali del calcio (CCB) possono compromettere il rilascio di insulina, ma questo effetto sul metabolismo del glucosio sembra essere bilanciato dalla loro azione per aumentare l’assorbimento periferico del glucosio. I CCB hanno dimostrato di non avere alcun effetto metabolico avverso significativo, o un leggero effetto negativo. Alcuni studi a breve termine hanno anche suggerito un leggero effetto positivo sul metabolismo del glucosio e dell’insulina. In uno studio, i CCB a lunga durata d’azione sono stati segnalati per non avere alcun effetto metabolico significativo, mentre un primo studio che ha confrontato la nifedipina a breve durata d’azione per atenololo ha mostrato un miglioramento del glucosio postprandiale (suggerendo una migliore azione dell’insulina in quanto le concentrazioni di insulina concomitante non sono stati influenzati) e valori di trigliceridi, così come i valori HDL aumentati, con il primo agente

Dihydropyridine CCB (cioè, nifedipina) non hanno alcun effetto antiproteinurico, a differenza della benzotiazepina diltiazem e la fenilalchilamina verapamil, e non rallentare la progressione della nefropatia diabetica. Questo può avere particolare rilevanza in questi pazienti ad alto rischio. In uno studio su 12 550 ipertesi non diabetici, i soggetti che assumevano β-bloccanti, ma non quelli che assumevano tiazidi, ACE-inibitori o calcio-antagonisti, erano a maggior rischio di sviluppare il diabete. In uno studio su 16176 pazienti coronarici con ipertensione, la terapia a base di CCB (verapamil SR) aveva meno probabilità di provocare lo sviluppo di diabete mellito di nuova diagnosi rispetto al trattamento a base di β-bloccanti (atenololo). In questo studio, l’aggiunta dell’ACE-inibitore trandolapril al verapamil SR ha diminuito il rischio di diabete mellito, mentre l’aggiunta di idroclorotiazide all’atenololo ha aumentato il rischio. In pazienti ipertesi con malattia renale cronica (stadio non definito, ma creatinina basale ~1.6), trattati con telmisartan o amlodipina, creatinina, proteinuria, IL-6, MMP-9, e colesterolo totale sono tutti diminuiti, mentre la clearance della creatinina urinaria nelle 24 ore è migliorata con telmisartan ma non con amlodipina, nonostante una riduzione comparabile della pressione sanguigna. In un altro studio, il trattamento con l’ARB valsartan è stato associato a una maggiore riduzione del diabete di nuova insorgenza rispetto all’amlodipina.

Le CCB sembrano avere effetti antinfiammatori sistemici che possono essere additivi con altri agenti antipertensivi; ci può essere anche un miglioramento (riduzione) dei livelli di colesterolo LDL ossidato.

α-Antagonisti

Prazosina, utilizzando i dati di glucosio e insulina a digiuno e postprandiale, è stato trovato per migliorare la sensibilità all’insulina in pazienti con ipertensione essenziale . Pollare, et al. hanno analogamente riportato che la prazosina ha migliorato direttamente la sensibilità all’insulina. La prazosina è stata anche segnalata per migliorare la cinetica delle HDL. La terazosina non sembra avere alcun effetto sulla tolleranza al glucosio o sulla sensibilità all’insulina, anche se gli uomini con ipertrofia prostatica benigna trattati con terazosina hanno migliorato i valori lipidici. Non ci sono dati disponibili per la tamsulosina.

Doxazosina ha migliorato il metabolismo del glucosio e dei lipidi in pazienti diabetici e in pazienti con alterata tolleranza al glucosio. E ‘stato anche segnalato per migliorare la resistenza all’insulina, e aumentare la dimensione delle particelle LDL. La doxazosina è stata anche descritta come sinergica all’acarbose in pazienti con alterata tolleranza al glucosio. Quando la doxazosina è stata aggiunta alle terapie esistenti in pazienti con ipertensione inadeguatamente trattati e alterato metabolismo del glucosio, il controllo della pressione sanguigna è stato migliorato in oltre 1/3 dei casi, con un miglioramento concomitante dei parametri del glucosio e dei lipidi e una riduzione del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. Un simile beneficio metabolico si è verificato quando la doxazosina è stata confrontata con la bendrofluazide nei pazienti ipertesi e quando la doxazosina è stata confrontata con l’atenololo. La doxazosina ha anche ridotto le concentrazioni sieriche di colesterolo LDL ossidato (una frazione lipidica più aterogena) negli ipertesi. L’Urapidil non ha effetti importanti sul metabolismo del glucosio, ma influenza favorevolmente un altro marcatore di rischio cardiovascolare, il fibrinogeno.

Gli α-agonisti ad azione centrale

La clonidina, che agisce legandosi ai recettori centrali α-2-adrenergici e imidazolina, sembra essere metabolicamente neutrale in termini di effetti su glucosio e insulina; gli agonisti imidazolina di più recente sviluppo non sono stati ampiamente studiati da questo punto di vista. Tuttavia, la rilmenidina è stata recentemente segnalata per avere effetti sulla pressione sanguigna, sui lipidi e sul glucosio simili a quelli del lisinopril in donne ipertese con sindrome metabolica.

Gli effetti metabolici degli antipertensivi sono riassunti nella tabella.

Le attuali raccomandazioni di trattamento per il controllo della pressione sanguigna nei pazienti con diabete sono basate su queste considerazioni di bilanciamento degli effetti metabolici, pressori, renali, neurologici (vertigini) ed elettrolitici. Il trattamento iniziale dovrebbe includere i bloccanti RAS (ACE inibitori o ARB), seguiti da un bloccante dei canali del calcio o un diuretico tiazidico come seconda linea. I dati attuali suggeriscono che gli effetti metabolici deleteri che possono risultare non prevalgono sul beneficio della riduzione della pressione sanguigna, anche se il recente studio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) ha sottolineato che la combinazione dell’ACE inibitore benazepril con amlodipina, rispetto al benazepril con idroclorotiazide, ha portato a un beneficio in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari come eventi clinici acuti e rivascolarizzazioni; la pressione sanguigna era comparabile tra i due gruppi .

I cambiamenti dello stile di vita (perdita di peso, esercizio fisico, riduzione dell’assunzione di alcol, cessazione del fumo) non dovrebbero essere ignorati. Il controllo del glucosio, anche se concettualmente lodevole, può essere problematico (vedi altrove). Il monitoraggio del potassio dovrebbe continuare, e gli alimenti contenenti potassio e l’uso di antinfiammatori non steroidei potrebbero dover essere limitati. Gli agenti combinati, se disponibili, potrebbero migliorare l’aderenza. Gli α-bloccanti, pur essendo potenti in termini di pressione sanguigna e di effetti sulla prostata, possono contribuire alle vertigini ortostatiche e potrebbero dover essere limitati o evitati. Non dobbiamo dimenticare che la microalbuminuria è un marcatore di nefropatia diabetica precoce, nonché un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare microvascolare e macrovascolare e dovrebbe essere monitorato, con gli sforzi spesi per mitigarlo. Queste raccomandazioni generali sono riassunte nelle attuali linee guida dell’American Diabetes Association (ADA). La figura rappresenta una strategia di trattamento derivata dalle linee guida dell’ADA (143) e da altre (2).