High Dose 131I Therapy for the Treatment of Hyperthyroidism Caused by Graves’ Disease

Iodio radioattivo (131I) è diventato la terapia più utilizzata per i pazienti con ipertiroidismo causato dalla malattia di Graves negli Stati Uniti. Rimane, tuttavia, una significativa variabilità tra i regimi di dosaggio del 131I, ed è chiaro che la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa ipotiroidismo dopo la terapia. Per evitare l’ipertiroidismo persistente, abbiamo adottato un protocollo di terapia con 131I ad alte dosi basato sulla misurazione dell’assorbimento di 123I nella tiroide 24 ore dopo la somministrazione di 131I, progettato per fornire 8 mCi (296 MBq) alla ghiandola tiroidea 24 ore dopo. Per valutare l’efficacia di questo protocollo, abbiamo rivisto la nostra esperienza clinica su un periodo di 7 anni.

Abbiamo trattato 261 pazienti (219 donne e 42 uomini) con ipertiroidismo causato dalla malattia di Graves con 131I tra il 1993 e il 1999. Prima del trattamento, 207 (79%) avevano ricevuto un farmaco antitiroideo (109 propiltiouracile e 98 metimazolo). Abbiamo determinato il loro stato tiroideo 1 anno dopo il trattamento in relazione all’età, al pretrattamento con un farmaco antitiroideo, alle dimensioni della tiroide nel pretrattamento e alla dose di 131I trattenuta nella tiroide 24 ore dopo il trattamento.

Tra i 261 pazienti, 225 (86%) erano eutiroidei o ipotiroidei 1 anno dopo il trattamento, e 36 pazienti (14%) avevano ipertiroidismo persistente e richiedevano un secondo trattamento. I pazienti che hanno avuto ipertiroidismo persistente erano più giovani (P < 0,01), avevano più grandi ghiandole tiroidee (P < 0,01), più alti valori di captazione 123I tiroidei pretrattamento (P < 0,01), e più alte concentrazioni sieriche T4 (P < 0,01) ed erano più probabilità di aver preso farmaci antitiroidei prima della somministrazione di 131I (P = 0,01). Cinque di questi pazienti hanno sviluppato un ipotiroidismo transitorio, seguito da tireotossicosi. C’era una relazione asintotica, inversa tra la dose trattenuta di 131I a 24 h e ipertiroidismo persistente, rivelando un tasso di fallimento del 5-10% nonostante la consegna di fino a 400 μCi (14.8 MBq)/g.

Una dose di 131I che si traduce in accumulo di 8 mCi (296 MBq) nella tiroide 24 h dopo la somministrazione è un trattamento efficace per la maggior parte dei pazienti con ipertiroidismo di Graves. I pazienti giovani con ghiandole tiroidee più grandi, concentrazioni sieriche di T4 più alte e valori di captazione di 123I tiroideo più alti nelle 24 ore, e quelli pretrattati con farmaci antitiroidei per più di 4 mesi sono a maggior rischio di fallimento del trattamento. Una dose più elevata di 131I può essere consigliabile in tali pazienti.

IODINA RADIOATTIVA (131I) è diventata la terapia più utilizzata per i pazienti con ipertiroidismo dovuto alla malattia di Graves negli Stati Uniti (1). Sono stati proposti diversi regimi di dosaggio che vanno da quelli basati sulla dosimetria ad alta precisione e sulla determinazione del volume guidata dagli ultrasuoni, a grandi dosi fisse di 131I destinate a causare ipotiroidismo subito dopo il trattamento (2-7). Qualunque sia il protocollo, è ormai chiaro che la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa ipotiroidismo dopo il trattamento con 131I (8). La somministrazione di dosi relativamente basse di 131I progettate per ripristinare l’eutiroidismo, ma non causare ipotiroidismo può semplicemente ritardare questo o non riuscire a curare l’ipertiroidismo, rendendo così necessario un ulteriore trattamento (9-11). Inoltre, a meno che un programma di contatti annuali con il gruppo di pazienti eutiroidei è mantenuto, ipotiroidismo non diagnosticato può verificarsi anni dopo.

Dal 1993, abbiamo trattato i pazienti con ipertiroidismo di Graves con una dose di 131I sufficiente a causare ipotiroidismo in 6-12 mesi nella maggior parte dei pazienti, in modo da ridurre al minimo, se non eliminare, la probabilità di ipertiroidismo persistente. Per raggiungere questo obiettivo abbiamo adottato un protocollo di dosaggio semplificato basato sui valori di assorbimento del 123I tiroideo a 24 ore con l’obiettivo di fornire 8 mCi (296 MBq) 131I alla tiroide 24 ore dopo la somministrazione del 131I. Data la difficoltà di una valutazione accurata delle dimensioni della tiroide tramite esame fisico, una stima delle dimensioni non è stata inclusa nel calcolo della dose. Per valutare l’utilità di questo protocollo, abbiamo rivisto retrospettivamente il risultato 1 anno dopo la somministrazione di 131I in 261 pazienti trattati tra il 1993 e il 1999.

Soggetti e metodi

Soggetti

Sono stati valutati tutti i pazienti che hanno ricevuto una terapia iniziale con 131I per la malattia di Graves nel Thyroid Treatment Center del Brigham and Women’s Hospital dal 1993 al 1999. Tutti i pazienti avevano un indice T4 libero elevato (FTI), concentrazioni di TSH soppresse e un elevato assorbimento di 123I nelle 24 ore. A tutti i pazienti è stata diagnosticata la malattia di Graves sulla base dei risultati clinici, compresa la presenza di ipertiroidismo e di un gozzo diffuso senza noduli, con o senza una scansione isotopica. I dati sono stati raccolti dalla revisione della cartella, dai dati di laboratorio archiviati e, quando necessario, dalla discussione con il medico primario o l’endocrinologo attuale dei pazienti. L’approvazione per la revisione clinica e di laboratorio è stata ottenuta dal comitato di revisione istituzionale del Brigham and Women’s Hospital.

Dati clinici prima della terapia con 131I

Le caratteristiche di base ottenute includono l’età alla diagnosi, il sesso e le dimensioni della tiroide rispetto al normale (20 g) come stimato da un endocrinologo (12, 13). I pazienti sono stati classificati come se avessero ricevuto propiltiouracile (PTU), metimazolo (MMI), o nessuna terapia prima del trattamento con 131I. La durata dell’uso e la quantità di tempo di sospensione della terapia prima della somministrazione del 131I sono stati registrati. La concentrazione sierica di T4 più vicina al momento della prima diagnosi è stata registrata. La presenza o l’assenza di oftalmopatia di Graves è stata valutata clinicamente.

Regime terapeutico

Ogni paziente ha ricevuto un uptake radioiodico di 24 ore con circa 150 μCi 123I 1 d prima della terapia con 131I. La dose di 131I fu calcolata come segue: dose 131I = (8 mCi × 100)/(% di assorbimento a 24 h). Questa dose è stata somministrata a tutti i pazienti indipendentemente dalla precedente terapia farmacologica antitiroidea (interrotta ∼5 d prima della somministrazione del tracciante), dalle dimensioni della ghiandola o dall’età del paziente. Tutte le dosi sono state determinate e somministrate da due endocrinologi. Abbiamo calcolato retrospettivamente la dose trattenuta a 24 h/g di tessuto tiroideo utilizzando il peso stimato della tiroide, la dose somministrata (micro-Curies) di 131I e la percentuale di assorbimento a 24 h. In alcuni pazienti, i farmaci antitiroidei (PTU, MMI) sono stati ricominciati almeno 7 giorni dopo la terapia con 131I. Raramente (<10% dei pazienti), una soluzione satura di iodio di potassio (5 gocce, due volte al giorno) è stata data per il trattamento rapido o la prevenzione dell’ipertiroidismo. Quando è stata somministrata, è stata iniziata almeno 48 ore dopo la terapia con 131I. Nessun paziente ha avuto tenerezza tiroidea o l’insorgenza o il peggioramento dell’oftalmopatia di Graves nei primi 6 mesi dopo la terapia.

Follow-up dopo la terapia con 131I

L’esito primario era lo stato della tiroide di ogni paziente entro 1 anno dalla terapia con 131I. I pazienti ipotiroidei avevano una concentrazione persistente e bassa di FTI (T4 × THBR) (<5; normale, 5-11) e un TSH elevato (>15 μU/ml) entro 12 mesi dalla terapia ed erano stati iniziati a sostituire la levotiroxina (per normalizzare i livelli di TSH). L’eutiroidismo è stato definito come concentrazioni sieriche normali di T4 e TSH senza terapia con levotiroxina a 1 anno. Una diagnosi di ipertiroidismo è stata fatta se il FTI è rimasto elevato e il TSH soppresso, o se il paziente ha continuato a richiedere farmaci antitiroidei.

Cinque pazienti hanno sperimentato ipotiroidismo transitorio seguito da ipertiroidismo ricorrente. Questi pazienti sono inclusi nel gruppo dell’ipertiroidismo persistente. I pazienti di questo gruppo comprendevano quelli con una bassa concentrazione sierica di T4 ed elevate concentrazioni sieriche di TSH a 2-6 mesi dopo la terapia con 131I in assenza di farmaco antitiroideo o ioduro inorganico, che poi hanno sperimentato una tireotossicosi ricorrente spontanea (T4, >10 μg/dl; TSH, <0.03 μU/ml) nei successivi 1-4 mesi e hanno richiesto un secondo trattamento.

Analisi statistica

I dati sono presentati come media ± sd. I tassi di fallimento sono presentati come percentuali del totale all’interno di ogni categoria esaminata. I test t non appaiati sono stati utilizzati per confrontare le variabili continue e i test χ2 per confrontare le variabili discrete tra i gruppi. Tutti i test statistici erano a due facce. La significatività è stata accettata a P < 0,05.

Risultati

Tra il 1993 e il 1999 abbiamo trattato 288 pazienti con ipertiroidismo di Graves. Siamo stati in grado di ottenere dati di follow-up per 261 pazienti; le loro caratteristiche di base sono mostrate nella tabella 1. L’età media era di 42 anni e il rapporto tra donne e uomini era di 5,2:1. La dimensione media della tiroide era di circa 50 g (2,5 volte la norma) e l’assorbimento medio del 123I nelle 24 ore era del 58%. Prima del trattamento, 109 pazienti (43%) avevano ricevuto PTU, e 98 (39%) avevano ricevuto metimazolo. L’oftalmopatia di Graves clinica è stata notata nel 23% dei pazienti; la stragrande maggioranza è stata notata come lieve, consistente in esoftalmo e/o irritazione congiuntivale. Tutti i pazienti avevano interrotto la terapia con farmaci antitiroidei (ATD) prima della terapia con 131I, e la maggior parte dei pazienti (83%) aveva sospeso l’ATD per 5-7 giorni prima del trattamento con 131I. Tutti gli altri pazienti erano senza ATD da più di 7 giorni. La dose media di 131I era di 14,6 mCi (540 MBq), con una conseguente dose stimata di 8,1 mCi (300 MBq) di 131I trattenuti nella tiroide a 24 ore. La media di 131I trattenuto nella tiroide per g stimato di tessuto a 24 ore era 173 μCi/g.

A 1 anno, 225 pazienti (86%) sono stati trattati con successo (ipotiroide o eutiroide), e 36 (14%) sono rimasti ipertiroidei. Tra il primo gruppo, 217 avevano ipotiroidismo persistente (83%), e 8 (3%) erano eutiroidei. Tra il gruppo degli ipotiroidei, 31 pazienti (12%) avevano ipertiroidismo persistente, e 5 (2%) avevano ipotiroidismo, seguito da ipertiroidismo ricorrente. Di quelli trattati con successo, oltre il 90% ha risposto alla terapia 131I entro i primi 6 mesi, come giudicato dall’analisi biochimica, miglioramento dei sintomi, e / o diminuendo le esigenze di farmaci antitiroidei; il resto ha risposto entro il primo anno.

C’era una correlazione significativa tra peso stimato della tiroide e 24-h 123I uptake (P < 0.01; dati non mostrati). Come previsto perché il peso stimato della tiroide non è stato incluso nei calcoli della dose, c’era una correlazione inversa tra le dimensioni della tiroide e la dose di 131I presente a 24 h/g di tessuto tiroideo (P < 0,01).

Il successo del trattamento era direttamente correlato alla dose di 131I trattenuta per g stimato di tessuto tiroideo, ma questa relazione non era lineare (Fig. 1). Nessun paziente è diventato ipotiroideo se la dose stimata 24 ore era inferiore a 80 μCi (3.0 MBq)/g Il tasso di fallimento è diminuito progressivamente per raggiungere circa il 10% a 128-155 μCi (4.7-5.7 MBq)/g. Non è diminuito in modo apprezzabile al di sotto di questo nonostante dosi fino a 400 μCi (14.8 MBq)/g di tiroide a 24 h (Fig. 1).

Caratteristiche dei pazienti con ipertiroidismo persistente

Rispetto ai pazienti trattati con successo con una singola dose, quelli che avevano ipertiroidismo persistente erano più giovani e avevano ghiandole tiroidee più grandi, concentrazioni di T4 nel siero più alte alla diagnosi, più alte assunzioni di 123I tiroideo a 24 ore e una maggiore prevalenza di oftalmopatia (Tabella 1). La ritenzione stimata di 131I a 24 ore era la stessa in entrambi i gruppi, ma la dose di 131I per g stimato di tessuto tiroideo era significativamente inferiore in questi pazienti rispetto a quelli trattati con successo.

Tutti i pazienti senza esposizione a ATD prima della terapia con 131I sono stati trattati con successo rispetto a solo il 79% di quelli che hanno ricevuto un pretrattamento ATD (P = 0,01). Studi precedenti hanno indicato che il pretrattamento con PTU (ma non con MMI) può ridurre l’efficacia della successiva terapia con radioiodio (14-17). Pertanto, abbiamo analizzato separatamente il tasso di fallimento dei pazienti pretrattati con MMI e PTU per vari periodi di tempo (Fig. 2). Solo 1 dei 55 pazienti trattati con un farmaco antitiroideo (PTU) per meno di 4 mesi ha fallito il trattamento. Al contrario, una frazione significativa di pazienti pretrattati con PTU o MMI per 4 mesi o più ha richiesto un secondo trattamento. Non ci sono state differenze nelle caratteristiche dei pazienti o nella dose media di 131I per g di tiroide tra i pazienti trattati con PTU e MMI (PTU, 167 μCi/g; MMI, 176 μCi/g), suggerendo che entrambi i farmaci hanno lo stesso effetto.

Ipotiroidismo transitorio con tireotossicosi ricorrente

Cinque pazienti avevano ipotiroidismo transitorio seguito da ipertiroidismo ricorrente. Rispetto a quelli con ipotiroidismo permanente (tabella 2), erano più giovani, avevano gozzi più grandi e avevano ricevuto PTU prima della terapia con radioiodio. Nessun paziente è diventato eutiroideo e poi ha avuto ipertiroidismo ricorrente.

Discussione

Nonostante l’uso diffuso della terapia con 131I per i pazienti con ipertiroidismo di Graves, rimane una mancanza di consenso riguardo al calcolo della dose ottimale. Ciò è dovuto a diversi fattori, compresi i diversi obiettivi del trattamento (ipotiroidismo vs. eutiroidismo), e la mancanza di studi completi che mettano in relazione l’efficacia dei diversi protocolli di trattamento e i risultati (4). Data la necessità di prevenire l’ipertiroidismo persistente e l’alta probabilità di ipotiroidismo finale dopo qualsiasi protocollo di terapia con 131I (18, 19), abbiamo concluso che l’obiettivo della terapia dovrebbe essere quello di indurre ipotiroidismo entro 1 anno di terapia con una singola dose di 131I. Il nostro protocollo di trattamento è stato quello di fornire 150-175 μCi (5.5-6.5 MBq) 131I / g di tessuto tiroideo a 24 h. Supponendo un peso medio gozzo di circa 50 g, una dose di circa 8 mCi (296 MBq) 131I dovrebbe essere presente nella tiroide a 24 h. Questo è stato raggiunto regolando la dose somministrata per il 24-h assorbimento. I nostri risultati supportano l’efficacia di questo regime, in quanto l’86% dei pazienti erano eutiroidei o ipotiroidei a 1 anno dopo il trattamento.

I risultati di altri studi effettuati per valutare l’efficacia della radioterapia ablativa ad alte dosi per il trattamento della malattia di Graves hanno mostrato risultati simili (6, 7, 9, 20-23). Due di questi sono paragonabili per dimensioni al presente studio. Kendall-Taylor et al. (7) hanno esaminato 225 pazienti con ipertiroidismo di Graves trattati con una dose standard di 15 mCi (555 MBq) 131I e trovato 64% dei pazienti ipotiroidei e 30% eutiroidei 1 anno dopo. La successiva comparsa di ipotiroidismo tra il gruppo eutiroideo non è stata documentata. Analogamente, Nordyke et al. (9) hanno esaminato l’efficacia di varie dosi di 131I in 605 pazienti e hanno trovato che l’87% di quelli a cui era stato somministrato il 131I da 10 mCi (370 MBq) era eutiroideo o ipotiroideo 1 anno dopo. Il successo della terapia era inversamente correlato al peso della tiroide e direttamente correlato alla quantità di 131I per g di tessuto tiroideo, anche se non sono stati trovati altri fattori predittivi del successo del trattamento, compreso l’uptake 24 ore. L’effetto del pretrattamento con ATD non è stato incluso nell’analisi.

Abbiamo scoperto che i pazienti con ipertiroidismo persistente erano più giovani; avevano una ghiandola tiroidea più grande, una concentrazione sierica di T4 più alta, un valore di uptake a 24 ore più alto e più evidenza di oftalmopatia; ed era più probabile che avessero assunto farmaci antitiroidei prima della terapia con 131I rispetto a quelli che diventavano ipotiroidei o eutiroidei. Anche se la dose di 131I erogata per g di tiroide era inferiore nei pazienti che richiedevano una seconda dose di 131I rispetto a quelli trattati con successo con una singola dose, era uguale o superiore alla maggior parte delle raccomandazioni di dosaggio correnti in letteratura (24, 25). Inoltre, come dimostrato dal persistente tasso di fallimento (5-10%) nonostante le dosi di tessuto stimate a 24 ore fino a 400 μCi (14.8MBq)/g, è probabile che la dose di 131I da sola non spieghi la differenza di risultato tra i due gruppi.

I nostri dati suggeriscono un potenziale effetto radioprotettivo delle ATD, poiché nessun paziente che non ha ricevuto queste ha fallito il trattamento iniziale. Studi precedenti hanno sollevato questa possibilità per il PTU. Imseis et al. (14) hanno notato un tasso di guarigione del 24% 6-8 mesi dopo la terapia con 131I in pazienti pretrattati con PTU rispetto a circa il 60% se il pretrattamento era con MMI o i pazienti non avevano ricevuto alcuna terapia. Allo stesso modo, Tuttle et al. (15) hanno notato un tasso di fallimento del 34% nei pazienti pretrattati con PTU rispetto al 4% di quelli che non avevano ricevuto alcuna ATD. Il nostro studio supporta questi risultati, anche se la nostra esperienza suggerisce che gli effetti radioprotettivi dall’uso a breve termine di PTU (<4 mesi) sono superati da dosi più elevate di 131I.

Conversamente, gli studi che indagano gli effetti del pretrattamento con MMI hanno suggerito effetti radioprotettivi trascurabili (14, 16, 17). Andrade et al. (17) non hanno mostrato alcun effetto del MMI (trattamento mediano di 12 settimane) sull’esito della terapia con radioiodio rispetto a nessun pretrattamento con MMI. Analogamente, Marcocci et al. (16) hanno studiato 274 pazienti trattati con radioiodio e non hanno trovato alcun effetto del pretrattamento con MMI, sebbene la durata del pretrattamento non fosse specificata. I nostri risultati non sono coerenti con questi risultati, in quanto suggeriscono un effetto radioprotettivo del MMI quando viene somministrato per 4 mesi o più. Noi ipotizziamo che un tale effetto potrebbe non essere stato notato in studi precedenti a causa di un periodo relativamente breve di pretrattamento MMI (16, 17). Tuttavia, gli effetti del MMI nella nostra serie non sono qualitativamente diversi da quelli del PTU, anche se quest’ultimo può avere un effetto un po’ maggiore.

Cinque pazienti hanno avuto ipotiroidismo transitorio, seguito da ipertiroidismo ricorrente. Studi precedenti hanno riportato risultati simili nell’1-6% dei pazienti trattati con iodio radioattivo, anche se poco è stato detto riguardo alle caratteristiche dei pazienti (26-28). Il nostro studio suggerisce che i pazienti a rischio per questo modello sono simili a quelli che hanno fallito il trattamento senza mai diventare ipotiroidei. Sono più giovani, hanno gozzi più grandi e hanno assunto PTU prima della terapia con 131I. Come previsto dal nostro protocollo di dosaggio, la dose media di 131I erogata per g di tessuto a 24 ore era significativamente più bassa in questo gruppo. Anche se questo valore è paragonabile alle dosi raccomandate da alcuni ricercatori (29), la bassa dose di 131I per g di tessuto contribuisce probabilmente a un trattamento inefficace. La probabile fisiopatologia di questo evento è una tiroidite transitoria da radiazioni sovrapposta a una tiroide impoverita di ormone tiroideo dalla terapia con PTU. I pazienti con TSH elevato non dovrebbero essere considerati permanentemente ipotiroidei fino a quando non sono passati almeno 4 mesi senza recidiva, anche se dovrebbero ricevere levotiroxina sostitutiva durante questo periodo.

In sintesi, la terapia con 131I ad alta dose basata sulla captazione di radioiodio 24 ore è un trattamento efficace per i pazienti con ipertiroidismo di Graves. Questo approccio è sicuro, semplice ed evita la necessità di un continuo follow-up a lungo termine per il successivo ipotiroidismo nei pazienti trattati con dosi inferiori. Crediamo, tuttavia, che una dose più elevata di 131I sia giustificata in pazienti selezionati e ora miriamo a fornire 11 mCi (402 MBq) 131I alla tiroide a 24 ore in pazienti con caratteristiche che suggeriscono ipertiroidismo più grave, come indicato dalle dimensioni della ghiandola più di 4 volte normale, età inferiore a 20 anni, o valori di assorbimento a 24 ore del 70% o superiore, soprattutto se questi pazienti hanno ricevuto pretrattamento con ATD per più di 4 mesi. Nonostante queste modifiche, un tasso di fallimento tra il 5-10% sembra inevitabile con un singolo trattamento, e i pazienti e i loro medici dovrebbero essere informati di conseguenza.

Riconoscimenti

Siamo in debito con il Dr. Robert Utiger per utili commenti e assistenza nella revisione di questo manoscritto.

Questo lavoro è stato sostenuto da NIH Training Grants DK-07529 e HL-07609, una borsa di ricerca della Endocrine Fellows Foundation e una borsa di studio Thyroid Center of Excellence della Knoll Pharmaceuticals.

Abbreviazioni:

• ATD,

  farmaco antitiroideo;

• FTI,

  indice T4 libero;

• MMI,

  metimazolo;

• PTU,

  propiltiouracile.