I migliori piani dei moscerini della frutta e degli scienziati a volte vanno male. Tali piani includono progetti sperimentali che richiedono modelli di moscerini della frutta (o altri modelli animali) per sostituire gli esseri umani. Secondo gli scienziati genetici dell’Università di Toronto, tratti di DNA chiamati fattori di trascrizione (TF), che servono come siti di atterraggio per le proteine di regolazione, sono meno conservati tra le specie di quanto si pensasse una volta.
Le nuove scoperte, suggerisce gli scienziati del laboratorio di Timothy Hughes, PhD, indicano che qualsiasi studio inteso a trarre intuizioni sui TF umani deve esercitare ulteriore cautela se si basano su modelli animali come il moscerino della frutta, o Drosophila melanogaster.
In una nota più positiva, gli scienziati suggeriscono che i loro risultati aprono possibilità intriganti. Per esempio, la diversificazione dei fattori di trascrizione potrebbe spiegare, in parte, come si sono evoluti gli esseri umani. E le nuove scoperte potrebbero anche portare a una comprensione più completa del dimorfismo sessuale, che si riferisce alle differenze di dimensioni o aspetto tra i sessi diverse dalle differenze tra gli organi sessuali.
Scrivendo nella rivista Nature Genetics (“Similarity regression predice evoluzione della specificità di sequenza del fattore di trascrizione”), il team dell’Università di Toronto descrive un nuovo metodo computazionale che ha permesso di prevedere più accuratamente le sequenze di motivi che ogni TF lega in molte specie diverse. I risultati rivelano che alcune sottoclassi di TF sono molto più diversificate funzionalmente di quanto si pensasse in precedenza.
“Anche tra specie strettamente correlate c’è una porzione non trascurabile di TF che probabilmente legano nuove sequenze”, ha detto Sam Lambert, ex studente laureato nel laboratorio di Hughes che ha fatto la maggior parte del lavoro sulla carta e da allora si è trasferito all’Università di Cambridge per uno stint postdoc. “Questo significa che è probabile che abbiano nuove funzioni regolando diversi geni, il che potrebbe essere importante per le differenze di specie”, ha aggiunto.
Anche tra scimpanzé ed esseri umani, i cui genomi sono identici al 99%, ci sono decine di TF che riconoscono motivi diversi tra le due specie in un modo che influenzerebbe l’espressione di centinaia di geni diversi. “Pensiamo che queste differenze molecolari potrebbero guidare alcune delle differenze tra gli scimpanzé e gli esseri umani”, ha notato Lambert.
Nell’articolo di Nature Genetics, gli scienziati hanno descritto come hanno usato la regressione di similarità, un metodo significativamente migliorato per prevedere i motivi, per aggiornare ed espandere il database Cis-BP.
“La regressione di somiglianza quantifica intrinsecamente l’evoluzione del motivo TF e mostra che le precedenti affermazioni di quasi completa conservazione dei motivi tra umani e Drosophila sono gonfiate, con quasi la metà dei motivi in ciascuna specie assenti dall’altra, in gran parte a causa della divergenza estesa nelle proteine C2H2 zinc finger”, hanno scritto gli autori. “Concludiamo che la diversificazione dei motivi di legame al DNA è pervasiva e presentiamo un nuovo strumento e una risorsa aggiornata per studiare la diversità dei TF e la regolazione dei geni negli eucarioti.”
Lambert ha sviluppato un software che cerca somiglianze strutturali tra le regioni di legame al DNA dei TF che riguardano la loro capacità di legare gli stessi o diversi motivi al DNA. Se due TF, da specie diverse, hanno una composizione simile di aminoacidi, i mattoni delle proteine, probabilmente legano motivi simili. Ma a differenza dei metodi più vecchi, che confrontano queste regioni nel loro insieme, il metodo di Lambert assegna automaticamente un valore maggiore a quegli amminoacidi – una frazione dell’intera regione – che contattano direttamente il DNA. In questo caso, due TF possono sembrare simili nel complesso, ma se differiscono nella posizione di questi aminoacidi chiave, è più probabile che leghino motivi diversi. Quando Lambert ha confrontato tutte le TF in diverse specie e abbinato a tutti i dati di sequenza del motivo disponibili, ha trovato che molte TF umane riconoscono sequenze diverse – e quindi regolano geni diversi – rispetto alle versioni delle stesse proteine in altri animali.
La scoperta contraddice la ricerca precedente, che affermava che quasi tutti i TF umani e del moscerino della frutta legano le stesse sequenze di motivi, ed è un invito alla cautela per gli scienziati che sperano di trarre intuizioni sui TF umani studiando solo le loro controparti in organismi più semplici.
“C’è questa idea che ha perseverato, che è che i TF legano motivi quasi identici tra gli esseri umani e i moscerini della frutta”, ha detto Hughes, che è un professore dell’Università di Toronto. “E mentre ci sono molti esempi in cui queste proteine sono funzionalmente conservate, questo non è affatto nella misura in cui è stato accettato.”
Per quanto riguarda i TF che hanno ruoli umani unici, questi appartengono alla classe in rapida evoluzione del cosiddetto C2H2 zinc finger TFs, chiamato per le sporgenze simili a dita contenenti ioni di zinco, con cui legano il DNA.
Il loro ruolo rimane una questione aperta, ma è noto che gli organismi con più TF diversi hanno anche più tipi di cellule, che possono unirsi in modi nuovi per costruire corpi più complicati.
Hughes è entusiasta di una possibilità allettante che alcuni di questi TF zinco dito potrebbero essere responsabili delle caratteristiche uniche della fisiologia e dell’anatomia umana – il nostro sistema immunitario e il cervello, che sono i più complessi tra gli animali. Un altro riguarda il dimorfismo sessuale: innumerevoli differenze visibili, e spesso meno evidenti, tra i sessi che guidano la selezione del compagno – decisioni che hanno un impatto immediato sul successo riproduttivo, e possono anche avere un profondo impatto sulla fisiologia a lungo termine. La coda del pavone o i peli del viso negli uomini sono esempi classici di queste caratteristiche.
“Quasi nessuno nella genetica umana studia le basi molecolari del dimorfismo sessuale, eppure queste sono caratteristiche che tutti gli esseri umani vedono l’uno nell’altro e di cui siamo tutti affascinati”, ha notato Hughes. “Sono tentato di passare l’ultima metà della mia carriera a lavorare su questo, se riesco a capire come farlo!”
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