Il ruolo delle infezioni virali nello sviluppo e negli esiti dell’asma

Negli ultimi anni, una vasta gamma di studi preclinici e clinici ha portato a importanti approfondimenti sul ruolo dei virus nella patogenesi dell’asma e nelle esacerbazioni, così come sui fattori mediatori coinvolti in questi processi. In un documento pubblicato nel maggio 2020 nel Journal of Allergy and Clinical Immunology, il comitato Microbes in Allergy dell’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology ha esaminato notevoli risultati in questo settore.1

Polimorfismi e geni dell’immunità innata

In più coorti, i ricercatori hanno identificato polimorfismi in geni antivirali e dell’immunità innata, tra cui STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58, e EIF2AK2, e questi polimorfismi sono associati alla suscettibilità e alla gravità dei virus respiratori, alle esacerbazioni dell’asma indotte dal virus e ai fenotipi di asma o di wheezing indotti dal virus.2 Inoltre, vari geni tra cui ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 e IL1RL1 sono stati collegati sia alla gravità della malattia che al rischio di asma.1

Rhinovirus

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La virulenza dei rinovirus è stata trovata per variare in base alla specie, con 1 studio che ha mostrato maggiori probabilità di malattie moderate o gravi con il rinovirus A (odds ratio , 8.2; 95% CI, 2.7-25.0] e rhinovirus C (OR, 7.6; 95% CI, 2.6-23.0) rispetto al rhinovirus B in campioni di lavaggio nasale raccolti da 209 neonati.3 I risultati hanno inoltre mostrato che un numero maggiore di malattie da wheezing erano causate dal rhinovirus A (n=27) e C (n=14) rispetto al rhinovirus B (n=0).

Studi recenti hanno scoperto che l’infezione da rhinovirus “porta all’espressione delle citochine di derivazione epiteliale IL-25, IL-33, e della linfopoietina timica stromale, così come ad un aumento delle cellule ILC2 come fonte importante di IL-13 delle vie aeree”, come spiegato nella nuova revisione.1 Questi percorsi sono anche noti per essere coinvolti nella risposta al rhinovirus e alle esacerbazioni dell’asma associate nell’uomo. I topi trattati con anti-IL-25 hanno dimostrato l’attenuazione dell’espansione ILC2, della metaplasia mucosa e della reattività delle vie aeree.4

Virus respiratorio sinciziale

Nella ricerca pubblicata nel 2017, l’uso di palivizumab per prevenire il virus respiratorio sinciziale (RSV) grave nei neonati ad alto rischio ha portato a una riduzione del wheezing ricorrente diagnosticato dal medico durante i primi 6 anni di vita (15,3% vs 31,6% nei gruppi trattati vs non trattati, rispettivamente).5 Tuttavia, questa strategia non ha influenzato il rischio di sviluppo di asma. “In definitiva, l’RSV sembra avere il maggiore impatto sul rischio di asma durante una finestra critica di sviluppo polmonare per i bambini nati durante l’autunno (nell’emisfero settentrionale), che sono a circa 4 mesi di età durante il picco della stagione invernale RSV,” secondo il documento AAAAI.1

Il ruolo dei batteri specifici

Una serie di risultati suggerisce una connessione tra la presenza di batteri specifici e la gravità della malattia, compresi i risultati di più studi sui neonati che indicano che la presenza di Streptococco, Moraxella, o Haemophilus all’interno delle vie aeree superiori durante le infezioni respiratorie superiori è stato associato con una maggiore probabilità di sintomi delle vie aeree inferiori. La bronchiolite da RSV è stata collegata a una maggiore abbondanza di Streptococco e Haemophilus, mentre la bronchiolite da rhinovirus è stata collegata a una maggiore abbondanza di Moraxella e Haemophilus.

I risultati indicano una connessione tra la presenza di batteri e l’infiammazione delle vie aeree. Per esempio, i ricercatori hanno notato un’associazione tra la colonizzazione di Haemophilus influenzae delle vie aeree del bambino prima dell’infezione virale e l’aumento dell’espressione di citochine infiammatorie locali. In modelli murini, la somministrazione intranasale di Lactobacillus rhamnosus è stata associata a una migliore risposta immunitaria, il che potrebbe indicare che alcuni batteri potrebbero avere effetti protettivi e profilattici contro le infezioni virali.6

Il microbioma intestinale

Le prove accumulate suggeriscono che il microbioma intestinale influenza la difesa immunitaria antivirale e lo sviluppo dell’asma, compreso uno studio precedente che ha dimostrato che il microbiota commensale intatto era necessario per la corretta attivazione degli inflammasomi in risposta all’infezione del virus dell’influenza respiratoria.7

Gli studi hanno chiarito che “componenti unici del genoma virale contribuiscono alla malattia respiratoria, e la conoscenza di questi fattori può anche aiutare nello sviluppo di strategie vaccinali e terapeutiche mirate alle proteine responsabili delle caratteristiche specifiche della malattia.”1

Potenziale del trattamento pre-stagionale

Nello studio PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) di bambini con asma atopico, il trattamento pre-stagionale con omalizumab ha diminuito le esacerbazioni autunnali rispetto al placebo e alla spinta del corticosteroide inalato.8 Omalizumab ha anche migliorato le risposte di interferone-α al rinovirus, e maggiori aumenti di interferone-α sono stati associati a meno esacerbazioni (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).

Integrazione di vitamina D

In una meta-analisi di 2 studi clinici, l’integrazione di vitamina D (2400 o 4000 UI al giorno) durante la gravidanza ha portato ad una riduzione del 25% dell’asma e/o del rischio di wheeze ricorrente nei bambini durante i primi 3 anni di vita, specialmente nelle donne con adeguati livelli sierici di vitamina D al basale.9 “È stato suggerito che gli effetti benefici della vitamina D possono essere legati al miglioramento della crescita e dello sviluppo polmonare in utero e alla promozione di effetti antimicrobici, riducendo così le infezioni respiratorie nei primi anni di vita e/o fornendo effetti di modulazione immunitaria”, hanno scritto gli autori del rapporto AAAI.1

Gli autori prevedono che la ricerca nei prossimi 5 anni chiarirà ulteriormente il ruolo del microbiota respiratorio e intestinale nello sviluppo dell’asma viralmente indotto. Sottolineano anche l’importanza della prevenzione primaria come obiettivo principale per ridurre al minimo l’effetto delle infezioni virali sul respiro sibilante e sull’asma.

Per un’ulteriore discussione sull’effetto dei virus sull’asma, abbiamo contattato James E. Gern MD, professore di pediatria e medicina; capo della divisione di allergia, immunologia e reumatologia e vicepresidente della ricerca nel dipartimento di pediatria dell’Università del Wisconsin School of Medicine and Public Health di Madison. Il dottor Gern è coautore di una revisione del 2017 sul ruolo delle infezioni virali nello sviluppo e nell’esacerbazione dell’asma nei bambini.10

Cosa si sa finora degli effetti dei virus respiratori sull’asma, e cosa è stato notato finora con COVID-19 in particolare?

Dr Gern: I virus sono collegati all’asma in tutti i gruppi di età. I neonati che si affannano con i virus respiratori hanno molte probabilità di sviluppare l’asma. RSV può essere collegato all’asma non allergica, mentre i bambini con allergie che si affannano con i rinovirus sono a rischio molto elevato di sviluppare l’asma.

Nei bambini e negli adulti con asma consolidata, i virus respiratori sono cause comuni di esacerbazioni acute dell’asma. Le malattie COVID-19 possono anche causare malattie da respiro sibilante, ma è più probabile che causino sintomi simili al raffreddore o all’influenza.

Quali sono alcune delle sfide di trattamento dei virus respiratori nei pazienti asmatici, e come dovrebbero essere affrontate nella pratica clinica?

Dr Gern: I pazienti con asma che contraggono un’infezione da virus respiratorio sono a rischio di affanno acuto, e questo può talvolta progredire in una esacerbazione acuta. Attualmente, non ci sono trattamenti antivirali per prevenire o trattare un’esacerbazione dell’asma indotta dal virus. Invece, la prevenzione è focalizzata sulla minimizzazione dell’infiammazione delle vie aeree di base utilizzando trattamenti come i corticosteroidi inalati e – per l’asma più grave – trattamenti con i biologici.

Quali sono i suoi pensieri sul nuovo rapporto del gruppo di lavoro AAAAI su questo argomento?

Dr Gern: Questo documento è un bel riassunto di quali individui sono a rischio per il respiro sibilante e le esacerbazioni indotte dal virus, le strategie attuali per il trattamento e la prevenzione, e la ricerca in corso sui meccanismi e i nuovi approcci al trattamento.

Quale dovrebbe essere l’obiettivo della ricerca futura riguardo all’effetto dei virus sull’asma?

Dr Gern: Gli antivirali con efficacia contro i rinovirus sarebbero un’opzione di trattamento gradita e potrebbero anche aiutare a prevenire l’asma nei bambini inclini al respiro sibilante ricorrente. Il microbioma delle vie aeree è un cofattore importante per il respiro sibilante indotto dal virus, e maggiori informazioni in questo settore potrebbero portare a trattamenti. Poiché l’infiammazione allergica aumenta il rischio di malattie da wheezing indotte da virus, trattare l’infiammazione di base nell’asma ha molto senso. Infine, una migliore comprensione dei meccanismi naturali di resistenza contro i virus respiratori probabilmente produrrà nuovi obiettivi per la terapia.

1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Concetti in evoluzione in come i virus hanno un impatto sull’asma: un rapporto del gruppo di lavoro dei microbi nel comitato di allergia della American Academy of Allergy, Asthma & Immunologia. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.

2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Associazioni genetiche con malattie respiratorie virali e controllo dell’asma nei bambini. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.

3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Specie di rhinovirus umano e stagione di infezione determinano la gravità della malattia. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.

4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. rinovirus neonatale induce metaplasia mucosa e iperreattività delle vie aeree attraverso IL-25 e cellule linfoidi innate di tipo 2. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.

5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Profilassi Palivizumab in neonati pretermine e successivo wheezing ricorrente. Studio di follow-up di sei anni. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.

6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. ceppi di Lactobacillus rhamnosus somministrati per via nasale modulano differentemente le risposte immunitarie antivirali respiratorie e inducono protezione contro l’infezione da virus respiratorio sinciziale. BMC Immunol. 2013;14:40.

7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regola la difesa immunitaria contro l’infezione da virus A dell’influenza del tratto respiratorio. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.

8. Insegnare SJ, Gill MA, Togias A, et al. trattamento prestagionale con omalizumab o un impulso di corticosteroide inalato per prevenire esacerbazioni di asma caduta. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.

9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. L’integrazione prenatale di vitamina D riduce il rischio di asma/respiro ricorrente nella prima infanzia: Un’analisi combinata di due studi randomizzati controllati. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.

10. Jartti T, Gern JE. Ruolo delle infezioni virali nello sviluppo e nell’esacerbazione dell’asma nei bambini. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.

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