Impianto di buprenorfina (Probuphine) e iniettabile a rilascio prolungato (Sublocade)

Numero: 0910

Policy

Aetna considera Probuphine (buprenorfina) impianto per somministrazione subdermica medicalmente necessario per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi in persone che hanno raggiunto e sostenuto una stabilità clinica prolungata con dosi basse o moderate di un prodotto contenente buprenorfina transmucosale (es.e., dosi di non più di 8 mg al giorno di Subutex (buprenorfina) o Suboxone (buprenorfina e naloxone) compresse sublinguali o equivalente generico), quando Probuphine è usato come parte di un programma di trattamento completo che include consulenza e supporto psicosociale.

Aetna considera l’impianto di buprenorfina sperimentale e in fase di studio per i nuovi arrivati al trattamento e per le persone che non hanno raggiunto e sostenuto una stabilità clinica prolungata, mentre vengono mantenute con buprenorfina 8 mg al giorno o meno di Subutex o Suboxone compresse sublinguali o equivalente generico.

Aetna considera Sublocade (buprenorfina), iniettabile una volta al mese, medicalmente necessario per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi (OUD) da moderato a grave in persone che hanno iniziato il trattamento con un prodotto contenente buprenorfina transmucosa e sono state in trattamento con una dose stabile di buprenorfina per un minimo di sette giorni, quando Sublocade è usato come parte di un programma di trattamento completo che include consulenza e supporto psicosociale.

Aetna considera l’impianto di buprenorfina e l’iniettabile una volta al mese sperimentali e in fase di studio per tutte le altre indicazioni.

Background

Probuphine contiene buprenorfina, un agonista oppioide parziale, ed è approvato dalla U.USA Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi in pazienti che hanno raggiunto e sostenuto una stabilità clinica prolungata con dosi basse o moderate di un prodotto contenente buprenorfina transmucosa. Gli impianti di Probuphine sono disponibili come impianti di etilene vinil acetato lunghi 26 mm e con un diametro di 2,5 mm. Un impianto di probuphine contiene 74,2 mg di buprenorfina ed è indicato per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi in pazienti che hanno raggiunto e sostenuto una stabilità clinica prolungata con dosi da basse a moderate di un prodotto contenente buprenorfina per via trasmucosale (cioè, dosi di non più di 8 mg al giorno di Subutex o Suboxone compresse sublinguali o equivalente generico). Quattro impianti di probuphine sono inseriti nella parte superiore del braccio per un ciclo di sei mesi di trattamento e sono rimossi alla fine del sesto mese. Gli impianti di probuphine non sono indicati per i nuovi arrivati in un programma di trattamento. Probuphine non è anche indicato per i pazienti che non hanno raggiunto una stabilità clinica prolungata e sostenuta mentre venivano mantenuti con 8 mg al giorno o meno di una compressa sublinguale Subutex o Suboxone o equivalente generico (Braeburn Pharms, 2016).

L’approvazione della FDA per l’impianto di probuphine specificava le seguenti avvertenze e precauzioni: gravi complicazioni possono verificarsi dall’inserimento e dalla rimozione, la buprenorfina può essere abusata in modo simile ad altri oppioidi, la depressione respiratoria e la morte si sono verificate in particolare con la somministrazione endovenosa, l’astinenza neonatale da oppioidi è prevista secondaria all’uso prolungato durante la gravidanza, l’insufficienza surrenale può verificarsi, l’esposizione pediatrica involontaria può verificarsi se l’impianto sporge o esce, i sintomi di astinenza possono verificarsi con una brusca interruzione, e il rischio di epatite. La supervisione clinica è richiesta per i pazienti che usano impianti di probuphine, compreso l’esame del sito una settimana dopo l’inserimento, e poi non meno di una volta al mese, compresa la consulenza continua e il supporto psicosociale. Va notato che l’inserimento e la rimozione della Probuphine sono associati al rischio di migrazione dell’impianto, protrusione, espulsione e danni ai nervi derivanti dalla procedura e che la Probuphine è disponibile solo attraverso un programma limitato chiamato programma REMS della Probuphine. I fornitori devono completare un programma di formazione dal vivo prima di prescrivere la Probuphine (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) hanno condotto uno studio in aperto di 6 mesi su 12 pazienti eroinomani in tre centri di trattamento in Australia. L’obiettivo di questo studio era quello di valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di 2 o 4 dosi di Probuphine in pazienti che erano passati dal dosaggio giornaliero di probuphrina sublinguale. Il dosaggio dipendeva dalla buprenorfina di mantenimento giornaliera di base di 8 o 16 mg. Nessun soggetto è stato ritirato, ma 1 paziente è stato perso al follow-up dopo la fine del periodo di studio di 6 mesi. I risultati hanno mostrato che gli impianti di Probuphine hanno fornito un’erogazione continua e costante per tutto il periodo di studio di 6 mesi. Complessivamente, il 66% delle autosegnalazioni sull’uso di eroina erano negative, il 28% indicava l’uso di eroina e il 6% riferiva l’uso di altri oppioidi. Tre soggetti dello studio nel gruppo con 2 impianti e 4 nel gruppo con 4 impianti hanno ricevuto buprenorfina sublinguale come medicina di salvataggio per l’astinenza per una media di 4,8 +/- 5,1 giorni su un totale di 168 +/- 4,6 giorni di impianto. Non si sono verificati eventi avversi gravi o decessi nel corso dello studio. Anche se questo era uno studio su piccola scala, questi risultati hanno incoraggiato ulteriori ricerche sull’uso degli impianti di probuphine.

Ling et al (2011) hanno notato che Probuphine elimina la necessità di un dosaggio giornaliero e fornisce in modo affidabile un livello ematico sostenuto e costante attraverso i sei mesi di impianto. Hanno notato uno studio precedente di Ling et al che era uno studio controllato con placebo in 164 pazienti che mostrava un minor uso di oppioidi nei pazienti con Probuphrine rispetto ai controlli e una migliore ritenzione. Hanno anche notato che anche se a quel tempo erano in corso studi di fase III per la FDA New Drug Application, ci sono stati risultati statisticamente significativi per quanto riguarda le percentuali di campioni di urina che risultano negativi per l’uso di oppioidi durante il periodo di studio di 24 settimane (p<,0001).

Rosenthal et al (2016) hanno indicato che l’efficacia del trattamento con buprenorfina della dipendenza da oppioidi è limitata dall’aderenza subottimale al farmaco, dall’abuso e dalla diversione. Gli autori hanno condotto uno studio per determinare se gli impianti di buprenorfina di 6 mesi non sono inferiori alla buprenorfina sublinguale giornaliera come trattamento di mantenimento per i pazienti dipendenti da oppioidi con astinenza stabile. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere buprenorfina sublinguale più 4 impianti placebo o placebo sublinguale più quattro impianti di buprenorfina cloridrato da 80 mg (efficacia prevista, 24 settimane). Ai pazienti ambulatoriali era stata prescritta buprenorfina sublinguale quotidiana per 6 mesi o più, erano in astinenza durante l’assunzione di 8 mg/d o meno di buprenorfina sublinguale per 90 giorni o più, ed erano stati determinati come clinicamente stabili dal loro medico. Lo studio ha incluso 177 partecipanti (età media, 39 anni; 40,9% donne), 90 dei quali sono stati randomizzati a buprenorfina sublinguale con impianti placebo e 87 a impianti di buprenorfina con placebo sublinguale. Nel corso dei 6 mesi dello studio, 72 degli 84 (85,7%) che hanno ricevuto impianti di buprenorfina e 64 degli 89 (71,9%) che hanno ricevuto buprenorfina sublinguale hanno mantenuto l’astinenza da oppioidi (hazard ratio, 13,8; 95% CI, 0,018-0,258; P = .03). Eventi avversi non legati all’impianto e legati all’impianto si sono verificati rispettivamente nel 48,3% e nel 23% del gruppo dell’impianto di buprenorfina e nel 52,8% e nel 13,5% dei partecipanti al gruppo della buprenorfina sublinguale. I ricercatori hanno concluso che tra gli adulti con dipendenza da oppioidi che mantengono l’astinenza con una dose stabile di buprenorfina sublinguale, l’uso di impianti di buprenorfina rispetto alla buprenorfina sublinguale continua non ha portato a una probabilità inferiore di rimanere un responder. Tuttavia, i ricercatori hanno anche notato che la popolazione dello studio aveva un tasso di risposta eccezionalmente alto nel gruppo di controllo, e sono necessari ulteriori studi in popolazioni più ampie per valutare l’efficacia in altre impostazioni.
Sublocade è un prodotto di combinazione farmaco-dispositivo che utilizza buprenorfina e il sistema di consegna Atrigel in una siringa pre-riempita. Viene iniettato da un operatore sanitario per via sottocutanea come soluzione, e il sistema di consegna forma un deposito solido, o depot, contenente buprenorfina. Dopo la formazione iniziale del deposito, la buprenorfina viene rilasciata dalla biodegradazione del deposito. Negli studi clinici, Sublocade ha fornito livelli plasmatici terapeutici sostenuti di buprenorfina nell’intervallo di dosaggio di un mese.

La sicurezza e l’efficacia di Sublocade sono state valutate in due studi clinici (uno studio di efficacia e sicurezza in doppio cieco di fase 3 (13-0001, NCT02357901) e uno studio sul blocco degli oppioidi (13-0002, NCT02044094) in adulti con una diagnosi di disturbo da uso di oppioidi (OUD) da moderato a grave che hanno iniziato il trattamento con buprenorfina/naloxone in film sublinguale (assorbito sotto la lingua). Una volta che la dose è stata determinata stabile, ai pazienti è stato somministrato Sublocade per iniezione. La risposta al trattamento farmacologico è stata misurata attraverso lo screening delle droghe nelle urine e l’autodenuncia dell’uso di oppioidi illeciti durante il periodo di trattamento di sei mesi. I risultati hanno indicato che i pazienti trattati con Sublocade hanno avuto più settimane senza test delle urine positivi o auto-segnalazione di uso di oppioidi, e una percentuale maggiore di pazienti non ha avuto prove di uso illecito di oppioidi durante il periodo di trattamento, rispetto al gruppo placebo.

Nello studio 13-0002, NCT02044094, è stato valutato il blocco degli effetti soggettivi degli oppioidi, la PK e la sicurezza delle iniezioni SC di SUBLOCADE in 39 soggetti con OUD (non in cerca di trattamento). L’effetto di picco (Emax) della misurazione della scala analogica visiva (VAS) “Drug Liking” dopo la sfida con iniezioni IM. di 6 mg e 18 mg di idromorfone (HM) non era inferiore (cioè, ha dimostrato di non essere sostanzialmente più piacevole) rispetto all’Emax della VAS “Drug Liking”, misurata dopo la sfida con placebo (alle settimane da 1 a 4 dopo la prima iniezione di 300 mg di SUBLOCADE). Il margine di non inferiorità (NI), la più grande differenza consentita affinché la VAS di 6 o 18 mg di HM superi la VAS del placebo (la VAS massima registrata dopo l’iniezione IM di 0 mg di HM) prima di essere considerata significativa, è stato fissato a 20. In base al confronto con la risposta storica agli agonisti oppioidi in soggetti non bloccati, una differenza inferiore a 20 punti (su una scala unipolare) tra la risposta massima media all’idromorfone e la risposta massima media al placebo per la stessa sfida è stata considerata indice di un blocco quasi completo. Tutte le 12 settimane del periodo di trattamento hanno dimostrato il blocco sia per 6 mg che per 18 mg dopo le iniezioni di SUBLOCADE. Tuttavia, un’ampia variazione può essere vista nelle misurazioni isolate dai singoli soggetti. Per confronto, le dosi di stabilizzazione di buprenorfina SL nella settimana 0 non sono riuscite a fornire un blocco completo a 18 mg di HM. Il blocco completo è continuato durante le 8 settimane di osservazione che hanno seguito la seconda iniezione di SUBLOCADE.

Nello studio 13-0001, NCT02357901, l’efficacia di SUBLOCADE per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi è stata valutata in uno studio multicentrico di fase 3, di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti in cerca di trattamento che soddisfano i criteri DSM-5 per il disturbo da uso di oppioidi moderato o grave. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti regimi di dosaggio: 6 dosi da 300 mg una volta al mese, 2 dosi da 300 mg una volta al mese seguite da 4 dosi da 100 mg una volta al mese, o 6 iniezioni SC di placebo una volta al mese. Tutte le dosi sono state somministrate da un medico o da un rappresentante adeguatamente qualificato e sono state separate da 28 ± 2 giorni. Oltre ai farmaci dello studio, tutti i soggetti hanno ricevuto un supporto psicosociale manuale guidato almeno una volta alla settimana (Individual Drug Counseling = IDC). Prima della prima dose, il trattamento è stato iniziato con SUBOXONE® (buprenorfina/naloxone) film sublinguale (SUBOXONE SL Film); le dosi sono state regolate da 8/2mg a 24/6 mg al giorno in un periodo di 7-14 giorni. I pazienti sono stati randomizzati all’iniezione di SUBLOCADE o al placebo dopo che le voglie e i sintomi di astinenza erano clinicamente controllati. Dopo la randomizzazione, il dosaggio supplementare con SUBOXONE SL Film non era permesso durante lo studio. L’efficacia è stata valutata nel corso delle settimane da 5 a 24 sulla base di screening settimanali delle droghe nelle urine combinati con l’uso auto-riferito di oppioidi illeciti. Un “periodo di grazia” è stato applicato dalla 1a alla 4a settimana per permettere ai pazienti di stabilizzarsi nel trattamento. Durante questo periodo, l’uso di oppioidi, se si è verificato, non è stato considerato nell’analisi. I campioni mancanti dello screening della droga nelle urine e/o gli auto-rapporti durante le settimane 5-24 sono stati contati come positivi per gli oppioidi illeciti.

Un totale di 504 pazienti sono stati randomizzati 4:4:1:1 . Sulla base della funzione di distribuzione cumulativa (CDF) della percentuale di campioni di urina negativi per gli oppioidi illeciti combinati con le auto-segnalazioni negative per l’uso di oppioidi illeciti raccolti dalla settimana 5 alla settimana 24, indipendentemente dalla dose, SUBLOCADE era superiore al gruppo placebo con significatività statistica. La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo del trattamento (definito come pazienti con ≥80% di settimane senza oppioidi) è stata statisticamente più alta in entrambi i gruppi che hanno ricevuto SUBLOCADE rispetto al gruppo placebo (28,4% , 29,1% , 2% ).

Gli effetti collaterali più comuni del trattamento con Sublocade includono costipazione, nausea, vomito, mal di testa, sonnolenza, dolore al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione e test di funzionalità epatica anormale. La sicurezza e l’efficacia di Sublocade non sono state stabilite nei bambini o negli adolescenti di età inferiore ai 17 anni. Gli studi clinici su Sublocade non hanno incluso partecipanti di età superiore ai 65 anni. Sublocade ha un’avvertenza che include i rischi dell’autosomministrazione endovenosa. Se il prodotto dovesse essere somministrato per via endovenosa piuttosto che sottocutanea, la massa solida potrebbe causare occlusione, danni ai tessuti o emboli, che possono portare alla morte. Sublocade deve essere prescritto e dispensato nell’ambito di una strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) per garantire che il prodotto non sia distribuito direttamente ai pazienti. Sublocade sarà fornito agli operatori sanitari attraverso un programma ristretto, somministrato solo da operatori sanitari in un ambiente sanitario, e richiederà agli ambienti sanitari e alle farmacie che distribuiscono Sublocade di compilare un modulo di iscrizione che attesti che hanno procedure in atto per garantire che Sublocade sia distribuito solo agli operatori sanitari e non direttamente ai pazienti.

La FDA sta richiedendo studi post-marketing per valutare quali pazienti beneficerebbero di un regime di dosaggio più elevato, per determinare se Sublocade può essere iniziato in sicurezza senza un periodo di stabilizzazione della dose di buprenorfina sublinguale, valutare la fattibilità della somministrazione di Sublocade ad un intervallo tra le dosi più lungo di una volta al mese e determinare un processo di transizione dei pazienti con stabilità a lungo termine su una dose di buprenorfina transmucosa ad una dose mensile di Sublocade senza l’uso di una dose più alta per i primi due mesi di trattamento (dose di carico).

Rosenthal (2019) ha affermato che le formulazioni di buprenorfina a rilascio prolungato per il trattamento dell’OUD offrono vantaggi significativi rispetto alle tradizionali vie di somministrazione sublinguale e buccale. I vantaggi comparativi per il trattamento del singolo paziente includono una farmacocinetica più coerente e una gamma prevedibile di livelli plasmatici; un’esposizione prolungata al trattamento allo stato stazionario, con una diminuzione delle ricadute e del rischio di overdose di oppioidi; l’eliminazione del controllo diretto del paziente che riduce la non aderenza; e un intervallo più ampio su cui fare un ponte sicuro per la continuazione del trattamento. I vantaggi a livello di popolazione includono la riduzione del rischio di diversione e di esposizione accidentale e avvelenamento; inoltre, poiché il trattamento con buprenorfina riduce la mortalità per tutte le cause e per overdose, una maggiore durata dell’esposizione al trattamento con buprenorfina può ridurre le transizioni dall’uso di antidolorifici su prescrizione all’uso di oppioidi illeciti.

Chappuy e colleghi (2020) hanno notato che la buprenorfina e il metadone sono i 2 principali trattamenti agonisti oppioidi approvati per OUD. La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori degli oppioidi mu, che è stata finora disponibile solo in forma sublinguale. In pratica, l’uso della buprenorfina è più agevole di quello del metadone, e induce rischi ridotti di overdose. Tuttavia, la buprenorfina sublinguale espone anche a rischi (per esempio, astinenza, abuso) e vincoli (per esempio, assunzione quotidiana). Tre nuove formulazioni galeniche di buprenorfina a rilascio prolungato (PRB) sono in fase di commercializzazione e dovrebbero consentire alcuni miglioramenti nel comfort e nella sicurezza dei pazienti. Questi ricercatori hanno descritto le principali caratteristiche tecniche, i dati di sicurezza e di efficacia di queste PRB, così come le aspettative e le preoccupazioni dei pazienti e dei professionisti, utilizzando i dati della letteratura scientifica e i testi normativi. I PRB consistono in 1 impianto sottocutaneo e 2 depositi per iniezione sottocutanea. Sixmo/Probuphine è un impianto della durata di 6 mesi che deve essere posizionato e rimosso chirurgicamente ed è approvato per i soggetti precedentemente trattati con una dose massima giornaliera di 8 mg di buprenorfina sublinguale, e può essere usato solo per 2 periodi successivi di 6 mesi prima che il soggetto debba tornare alla forma sublinguale. Sublocade è una formulazione depot di 1 mese che è indicata nel passaggio dalla buprenorfina sublinguale, e che propone solo 2 schemi di dosaggio, cioè 100-mg e 300-mg mensili. Buvidal/Brixadi è una formulazione depot di 1 settimana o 1 mese con dosaggi multipli, che può essere usata nell’iniziazione o nel passaggio da formulazioni sublinguali. Mentre gli utenti di oppioidi hanno riferito alcune preoccupazioni con un rischio di uso coercitivo delle forme a lunga durata d’azione della buprenorfina, sia gli utenti che i professionisti hanno ritenuto che queste nuove specialità potrebbero essere particolarmente apprezzate in pazienti stabilizzati infastiditi dall’assunzione quotidiana dei trattamenti, o in situazioni specifiche a rischio di abbandono del trattamento (ad esempio, dopo la dimissione dall’ospedale o il rilascio dal carcere).

La politica di cui sopra si basa sui seguenti riferimenti: