L’anemia da carenza di ferro è la forma più comune di anemia.1 Il ferro svolge un ruolo chiave nella produzione di emoglobina (Hb) nei globuli rossi, che consente ai globuli rossi di trasportare efficacemente l’ossigeno ai tessuti del corpo.1,2 L’anemia da carenza di ferro può causare stanchezza, debolezza e mancanza di respiro.2 Se non trattata, l’anemia da carenza di ferro può diventare grave e può portare a problemi cardiaci, tra cui un battito cardiaco rapido o irregolare, che può successivamente portare a un ingrossamento del cuore o a un’insufficienza cardiaca.2
L’anemia da carenza di ferro è più comune nelle donne con cicli mestruali pesanti; nelle donne in gravidanza, che allattano o che hanno partorito di recente; nelle persone che hanno subito un intervento chirurgico o un trauma fisico; nelle persone con ulcere peptiche o malattie gastrointestinali, tra cui la malattia celiaca, la colite ulcerosa o il morbo di Crohn; nei vegetariani e in altri individui la cui dieta esclude alimenti ricchi di ferro.3 I pazienti che ricevono fluidificanti del sangue e quelli che hanno un’insufficienza renale, in particolare quelli in dialisi, hanno un rischio maggiore di anemia da carenza di ferro.4
Anche se la causa della carenza di ferro può essere identificata e trattata, è generalmente necessario trattare il paziente con ferro medicinale finché la carenza non viene corretta e i livelli di ferro dell’organismo non vengono ripristinati.3 Le terapie comprendono la terapia orale del ferro e quella endovenosa (IV). La terapia del ferro per via endovenosa può essere necessaria per trattare l’anemia da carenza di ferro in pazienti che hanno una grave carenza di ferro o una perdita di sangue cronica, quelli che non possono tollerare il ferro per via orale, quelli che non assorbono bene il ferro, i pazienti che hanno insufficienza renale (in particolare quelli in dialisi), o quelli che stanno ricevendo eritropoietina supplementare.3,4
Negli Stati Uniti, più di 26 milioni di persone hanno una malattia renale cronica (CKD).5 L’anemia è comune nei pazienti con CKD, e la carenza di ferro è la causa più comune di anemia in questi pazienti.6 Nei pazienti con CKD, l’anemia è associata a un aumento della morbilità e della mortalità,7 a una diminuzione della qualità della vita correlata alla salute e a costi sanitari considerevoli8 (Tabella 1).
Il ferro per via endovenosa è disponibile in diverse preparazioni, tra cui il ferro destrano (formulazioni ad alto peso molecolare e a basso peso molecolare), saccarosio di ferro, gluconato ferrico, ferumoxytol e carbossimaltosio ferrico.9,10 È stato dimostrato che la terapia con ferro per via endovenosa aumenta i livelli di Hb e ricostituisce le riserve di ferro.11 Come complemento alla terapia con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), la terapia con ferro per via endovenosa è diventata la pietra miliare per ottimizzare lo stato di Hb e ridurre le esigenze di dosaggio degli ESA.9 Infatti, è stato dimostrato che l’integrazione di ferro per via endovenosa riduce l’uso degli ESA dal 19% al 70%.12
Un’analisi economica dei beneficiari di Medicare con CKD di stadio 3 o 4 e anemia ha mostrato che i pazienti non trattati con ferro per via endovenosa o con ESA avevano tassi significativamente più alti di ospedalizzazione, ricoveri in strutture di cura specializzate e mortalità rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con ferro per via endovenosa o un ESA.8 Inoltre, i costi sanitari totali erano più alti per i pazienti che non hanno ricevuto ferro per via endovenosa o ESA.8 Nell’anno successivo al trimestre indice, i pazienti con CKD e anemia che non hanno ricevuto ferro per via endovenosa o un ESA nel trimestre indice hanno sostenuto costi sanitari per tutte le cause significativamente più elevati.
In quello studio, i rimborsi Medicare medi annuali ammontavano a 42.353 dollari (deviazione standard, 52.887 dollari) per paziente che non ha ricevuto ferro per via endovenosa o un ESA rispetto a 34.152 dollari (SD, 30.506 dollari) per i pazienti che hanno ricevuto ferro per via endovenosa e un ESA; 28.654 dollari (SD, 32.068 dollari) per i pazienti che hanno ricevuto ferro per via endovenosa senza un ESA; e 38.172 dollari (SD, 35.591 dollari) per i pazienti che hanno ricevuto un ESA senza ferro per via endovenosa.8 Anche se la terapia orale con ferro non era misurabile nel database dello studio, i risultati di questa analisi suggeriscono che le terapie per l’anemia possono essere sottoutilizzate nei pazienti con CKD e anemia.8
Injectafer, una nuova terapia a base di ferro Nondextran IV per l’anemia da carenza di ferro
Nel luglio 2013, l’iniezione di carbossimaltosio ferrico (Injectafer; American Regent) è stata approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’anemia da carenza di ferro in pazienti adulti con una risposta insoddisfacente al ferro orale o che sono intolleranti al ferro orale e in pazienti adulti con CKD non dipendenti dalla dialisi.10,13
Injectafer è la prima terapia a base di ferro non destrano per via endovenosa a ricevere l’approvazione della FDA per il trattamento dell’anemia da carenza di ferro in un gruppo diversificato di pazienti con questa condizione, indipendentemente dalla causa sottostante.14
Meccanismo d’azione
Il carbossimaltosio ferrico è un idrossido di ferro colloidale (III) in complesso con il carbossimaltosio, un polimero carboidrato che rilascia ferro.13
Dosaggio
Il carbossimaltosio ferrico è disponibile come fiala monouso da 750 mg di ferro/15 ml. Per i pazienti che pesano 50 kg (110 lb) o più, il carbossimaltosio ferrico viene somministrato in 2 dosi, separate da almeno 7 giorni. Ogni dose viene somministrata come 750 mg, per una dose cumulativa totale di 1500 mg di ferro per corso. Per i pazienti che pesano meno di 50 kg, il carbossimaltosio ferrico viene somministrato in 2 dosi, separate da almeno 7 giorni; ogni dose viene data come 15 mg per chilogrammo di peso corporeo.13
Il trattamento con carbossimaltosio ferrico può essere ripetuto se l’anemia da carenza di ferro si ripresenta.13
Studi clinici
La sicurezza e l’efficacia dell’iniezione di carbossimaltosio ferrico sono state valutate in 1775 pazienti con anemia da carenza di ferro in 2 studi clinici randomizzati, in aperto, controllati (studio 1 e studio 2). In entrambi gli studi, il carbossimaltosio ferrico è stato somministrato alla dose di 15 mg per chilogrammo di peso corporeo, fino a una dose singola massima di 750 mg di ferro in 2 occasioni, separate da almeno 7 giorni, fino a una dose cumulativa di 1500 mg di ferro.13
Trial 1: Iron-Deficiency Anemia in Patients Intolerant of or with an Unsatisfactory Response to Oral Iron
Trial 1 era uno studio clinico randomizzato, in aperto, controllato di pazienti con anemia da carenza di ferro che avevano una risposta insoddisfacente al ferro orale (coorte 1) o che erano intolleranti al ferro orale (coorte 2) durante i 14 giorni di rodaggio del ferro orale. I criteri di inclusione prima della randomizzazione includevano Hb <12 g/dL, ferritina ≤100 ng/mL, o ferritina ≤300 ng/mL quando la saturazione della transferrina era ≤30%. I pazienti della coorte 1 sono stati randomizzati a ricevere carbossimaltosio ferrico o ferro orale per 14 giorni supplementari. I pazienti della coorte 2 sono stati randomizzati a ricevere carbossimaltosio ferrico o un altro ferro per via endovenosa secondo lo standard di cura (il 90% dei pazienti ha ricevuto ferro saccarosio).13
In questo studio, l’età media dei pazienti era di 43 anni (range, 18-94 anni). Le cause principali dell’anemia da carenza di ferro erano il sanguinamento uterino pesante (47%) e i disturbi gastrointestinali (17%).
Tabella 2 elenca il cambiamento di Hb dal basale al valore più alto dal giorno 35 o dal tempo di intervento. Al giorno 35, i pazienti che hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico hanno mostrato aumenti dal basale nella ferritina media (264,2 ± 224,2 ng/mL nella coorte 1 e 218,2 ± 211,4 ng/mL nella coorte 2) così come la saturazione della transferrina (13% ± 16% nella coorte 1 e 20% ± 15% nella coorte 2).13
Trial 2: Iron-Deficiency Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD
Trial 2 era uno studio clinico randomizzato, in aperto, controllato in pazienti con CKD non dipendenti dalla dialisi. I criteri di inclusione includevano Hb ≤11.5 g/dL, ferritina ≤100 ng/mL, o ferritina ≤300 ng/mL quando la saturazione della transferrina era ≤30%. I pazienti dello studio sono stati randomizzati a ricevere l’iniezione di carbossimaltosio ferrico o l’iniezione di saccarosio di ferro, USP (Venofer).13
L’età media dei pazienti in questo studio era di 67 anni (range, 19-96 anni).
Il basale e il cambiamento di Hb dal basale al valore più alto tra il basale e il giorno 56 o il momento dell’intervento sono riportati nella tabella 3. Al giorno 56, i pazienti trattati con carbossimaltosio ferrico hanno mostrato aumenti dal basale nella ferritina media (734,7 ± 337,8 ng/mL), e la saturazione della transferrina (30% ± 17%).13
Reazioni avverse
Nei 2 studi clinici randomizzati, un totale di 1775 pazienti sono stati esposti all’iniezione di carbossimaltosio ferrico, alla dose di 15 mg/kg di peso corporeo, e fino ad una dose singola massima di 750 mg di ferro in 2 occasioni, separate da almeno 7 giorni, per una dose cumulativa di 1500 mg di ferro.
Le reazioni avverse riportate da ≥1% dei pazienti sono riportate nella Tabella 4.
Le reazioni avverse più comuni (≥2%) associate al carbossimaltosio ferrico sono nausea, ipertensione, vampate, ipofosfatemia e capogiri.13
Attenzione e precauzioni
Studi di interazione farmacologica formali non sono stati effettuati con il carbossimaltosio ferrico.13
Contraindicazioni. Il carbossimaltosio ferrico è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili al carbossimaltosio ferrico o a qualsiasi suo componente inattivo.13
Reazioni di ipersensibilità. Gravi reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni di tipo anafilattico, alcune delle quali sono state pericolose per la vita e fatali, sono state riportate in pazienti che ricevono carbossimaltosio ferrico. I pazienti possono presentare shock, ipotensione clinicamente significativa, perdita di coscienza e/o collasso. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipersensibilità durante e dopo la somministrazione di carbossimaltosio ferrico per almeno 30 minuti e fino a quando clinicamente stabile dopo il completamento dell’infusione. Il carbossimaltosio ferrico deve essere somministrato solo quando sono immediatamente disponibili personale e terapie per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilità.13
Ipertensione. L’ipertensione è stata riportata nel 3,8% dei pazienti in 2 studi clinici. Aumenti transitori della pressione sanguigna sistolica, che a volte si verificano con arrossamento del viso, vertigini o nausea, sono stati osservati nel 6% dei pazienti in questi 2 studi. Questi aumenti si sono generalmente verificati subito dopo la somministrazione e si sono risolti entro 30 minuti. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipertensione dopo ogni iniezione di carbossimaltosio ferrico.13
Alterazioni dei test di laboratorio. Nelle 24 ore dopo la somministrazione di carbossimaltosio ferrico, le analisi di laboratorio possono sovrastimare il ferro sierico e il ferro legato alla transferrina misurando anche il ferro nel carbossimaltosio ferrico.13
Madri in allattamento. Si deve usare cautela quando si somministra il carbossimaltosio ferrico a una donna che allatta.13
Gravidanza. Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Il carbossimaltosio ferrico dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il suo potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Uso pediatrico. La sicurezza e l’efficacia del carbossimaltosio ferrico non sono state stabilite in pazienti pediatrici.13
Conclusione
L’approvazione da parte della FDA di Injectafer, una terapia a base di ferro non contenente destrano, fornisce una nuova opzione di trattamento IV per i pazienti con anemia da carenza di ferro che non possono usare ferro orale, quelli che hanno una risposta insoddisfacente ad esso, o quelli che hanno una CKD non dipendente dalla dialisi.
L’approvazione della FDA dell’iniezione di carbossimaltosio ferrico si è basata su 2 grandi studi clinici randomizzati e controllati su più di 3500 pazienti (1775 dei quali sono stati trattati con l’iniezione di carbossimaltosio ferrico). Le reazioni avverse più comuni (≥2%) associate al carbossimaltosio ferrico sono nausea, ipertensione, vampate, ipofosfatemia e vertigini.
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