Iperglicinemia non chetotica

È sicuro che il suo paziente abbia l’iperglicinemia non chetotica? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?

Ci sono alcuni segni e sintomi che dovrebbero far sorgere la domanda “il mio paziente ha la NKH? I pazienti sono tipicamente dei neonati con i seguenti:

• Ipotonia

• Grappi mioclonici/convulsioni

• Coma

Classico riscontro EEG: Soppressione degli scoppi

Risultati di laboratorio chiave: Elevato livello di glicina da CSF a siero

Quale altra malattia/condizione condivide alcuni di questi sintomi?

Malattie/condizioni che possono simulare l’iperglicinemia non chetotica:

1. Encefalopatia ischemica ipossica che presenta convulsioni e coma.

2. Farmaci come l’acido valproico e i barbiturici che causano rispettivamente l’elevazione della glicina e la soppressione del burst sull’EEG.

3. Encefalopatia transitoria da glicina in generale, poiché è una condizione con convulsioni, soppressione del burst sull’EEG e caratteristiche biochimiche transitorie suggestive di NKH. Questa condizione originariamente descritta da Boneh nel 1996 rimane controversa. Alcuni testi riportano che i pazienti con questa condizione sono portatori di mutazioni del gene GLDC, che è il gene coinvolto nella NKH. I pazienti con questa condizione hanno solo elevazioni transitorie di glicina nel CSF e nel plasma.

4. Le acidemie organiche cioè l’acidemia metilmalonica, l’acidemia isovalarica e l’acidemia propionica possono tutte causare elevazioni di glicina, tuttavia sono viste con una chetosi.

5. Elevamenti di glicina possono essere visti nelle urine di pazienti con iperprolinemia di tipo I o II, iperglicinuria benigna o iminoglicinuria familiare.

6. Il deficit di piridossina 5′ fosfato ossidasi che dà luogo a convulsioni produce una soppressione di scoppio su EEG, tuttavia, le convulsioni rispondono quando piridossal-5′-fosfato viene somministrato.

7. Altri errori congeniti del metabolismo che danno luogo a crisi neonatali come i disturbi del perossisoma, il deficit di cofattore di molibdeno, le crisi dipendenti dalla vitamina B6 e B9 e il deficit di fosfoglicerato deidrogenasi.

8. L’ipotermia può portare alla soppressione dello scoppio sull’EEG creando un risultato simile a quello trovato nell’encefalopatia da glicina.

Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?

• La maggior parte dei pazienti si presenta nel periodo neonatale. Più dell’80% dei pazienti che si presentano in questo periodo hanno una forma grave di NKH e circa il 15% hanno una forma più lieve della malattia. Di quelli che si presentano più tardi nell’infanzia, circa la metà presenta la forma grave e l’altra metà una forma più lieve. Forme atipiche della malattia possono sorgere nell’infanzia e nell’età adulta, ma questa forma è molto meno comune.

• Eredità omozigote di mutazioni in uno dei tre geni noti associati all’encefalopatia da glicina e componenti del sistema di scissione della glicina i.e. GLCD (la componente della proteina P di GCS), AMT (la proteina T di GCS), e GCSH (la componente della proteina H di GCS).

• Potenzialmente, l’eredità di mutazioni in cofattori del complesso GCS i.e. lipolitranserasi II, piridossal-P, e GLYT1 un enzima coinvolto nel trasporto di glicina nell’astrocita, può essere trovato.

• Esposizione all’acido valproico e barbiturici che possono esacerbare la presentazione aumentando i livelli di glicina.

• Studi epidemiologici hanno rivelato che l’incidenza dell’encefalopatia da glicina in Finlandia è di 1/55.000 neonati e uno studio simile in British Columbia, Canada ha rivelato che l’incidenza è di 1/63.000. Diverse mutazioni sono state identificate in popolazioni consanguinee arabe e israeliane. Una mutazione distinta è presente in Nuova Zelanda e nella parte meridionale dei Paesi Bassi.

Quali studi di laboratorio dovrebbe richiedere per confermare la diagnosi? Come si devono interpretare i risultati?

• I test di laboratorio chiave per valutare un paziente sospettato di NKH includono aminoacidi liquorali e plasmatici simultanei per determinare il rapporto glicina. La diagnosi di NKH richiede aminoacidi plasmatici e CSF simultanei (entro un’ora o due).

• Si dovrebbe anche eseguire un EEG e valutarlo con la somministrazione di vitamine del complesso B B6, B9.

Sarebbe utile uno studio di imaging? Se sì, quali?

• Un’ecografia della testa dovrebbe essere fatta per escludere un’emorragia, un’ischemia o aree di calcificazione come cause potenziali della presentazione clinica. Dopo questa viene eseguita una risonanza magnetica (MRI) e una tomografia computerizzata (CT) è necessaria per valutare altre cause di crisi.

Confermare la diagnosi

• In qualsiasi neonato che presenta ipotonia, coma inspiegabile e crisi, o nei bambini con crisi, ipotonia e ritardo dello sviluppo, deve essere considerata l’iperglicinemia non chetotica. Il primo passo in questa diagnosi è la misurazione di plasma, CSF e urina per la glicina. Gli individui con NKH hanno un aumento della glicina. Il CSF e il plasma dovrebbero essere misurati il più vicino possibile l’uno all’altro. Un aumento isolato della glicina nel CSF e il conseguente rapporto anormale tra CSF e plasma suggerisce la diagnosi di NKH. Un prelievo di sangue invalida i risultati e i tentativi di usare fattori di correzione dovrebbero essere fatti solo da un genetista biochimico (Vedi Tabella I).

• L’attività enzimatica del GCS nel fegato può confermare la diagnosi su base clinica se i risultati di CSF e plasma sono anormali. Sono necessari 80 mg di fegato per misurare l’attività del GCS. 200 mg di fegato sono necessari per eseguire il test di scambio della glicina e il test dell’enzima di scissione della glicina.

• Mutazioni nei seguenti geni GLDC, AMT e GCSH si trovano cumulativamente nel 95% dei pazienti con deficit dell’enzima di scissione della glicina.

• Il test del respiro con glicina 13C è in fase di sviluppo ma non è attualmente disponibile come test clinico.

Se si è in grado di confermare che il paziente ha un’iperglicinemia non chetotica, quale trattamento dovrebbe essere iniziato?

Se viene fatta una diagnosi di NKH si deve considerare attentamente se si deve iniziare un qualsiasi trattamento.

Non ci sono mezzi efficaci per trattare una grave encefalopatia da glicina.

C’è qualche evidenza che suggerisce che i bambini con mutazioni che rendono qualche attività enzimatica GCS residua hanno un risultato migliore e raggiungono livelli plasmatici di glicina diminuiti rispetto ai controlli trattati in ritardo o non trattati quando sono trattati con benzoato di sodio.

Il benzoato di sodio è dato per bocca. Le dosi somministrate vanno da 250mg/kg/giorno a 750mg/kg/giorno e hanno dimostrato di ridurre la concentrazione di glicina nel plasma in un range normale. Il trattamento NON abbassa la concentrazione di glicina nel CSF. I farmaci per il reflusso come gli inibitori della pompa protonica e gli antagonisti H2 portano ad un aumento del metabolismo del benzoato e causano la necessità di un dosaggio più alto.

Antagonisti del sito del recettore N-metil D-aspartato probabilmente migliorano anche il risultato se iniziati presto.

Sono stati usati antagonisti del recettore NMDA come il destrometorfano, la ketamina e il felbamato.

Il destrometorofano ha dimostrato di ridurre le crisi in alcuni pazienti. Il dosaggio del destrometorfano varia da 5 a 15mg/kg/giorno.

L’intervento principale che dovrebbe avere luogo quando il NKH è altamente sospetto o confermato è una riunione di famiglia per discutere la storia naturale della malattia e l’opzione per le misure palliative. Un’efficace consulenza genetica è cruciale e sensibile al tempo.

Altri trattamenti a lungo termine includono anti-epilettici (l’acido valproico dovrebbe essere evitato perché esacerba i sintomi), tubo gastrostomico per problemi di alimentazione, farmaci antireflusso e terapia fisica.

Quali sono gli effetti avversi associati ad ogni opzione di trattamento?

NKH è una diagnosi per la quale è stata descritta la storia naturale (Hoover-Fong et al 2005). Nei casi di malattia grave qualsiasi trattamento può prolungare la morte e dare false speranze. Gli antiepilettici hanno una varietà di possibili effetti avversi specifici. L’acido valproico dovrebbe essere specificamente evitato perché esacerba i sintomi. Il destrometorfano è associato all’ictus. L’ipocalcemia è un effetto collaterale significativo della somministrazione di benzoato di sodio.

Quali sono i possibili esiti dell’iperglicinemia non chetotica?

Nell’incontro con una famiglia per discutere della NKH è importante essere espliciti sulla storia naturale della malattia. Se un bambino sopravvive alla presentazione iniziale, la sua qualità di vita sarà scarsa, è improbabile che i bambini diventino mobili, gravi convulsioni sono comuni e sono presenti problemi di comportamento estremi. Inoltre, scoliosi, problemi di alimentazione, ritardo mentale e spasticità grave sono probabili.

I bambini con la forma grave della malattia, che rappresenta la maggioranza dei casi, hanno un quoziente di sviluppo <20. Nei casi di malattia più lieve il quoziente di sviluppo è forse maggiore.

Il venti per cento dei bambini che si presentano come neonati o durante l’infanzia hanno un esito più lieve.

I pazienti con la classica presentazione neonatale manifestano i sintomi entro le prime ore o giorni di vita con letargia progressiva, ipotonia, apnea e morte in assenza di un intervento aggressivo.

I casi gravi non raggiungono le tappe dello sviluppo. Le convulsioni sono la regola e di solito richiedono polifarmaci per essere gestite. Altri risultati comuni includono scoliosi, disfunzioni nell’alimentazione e spasticità.

I pazienti con forme più lievi di malattia in cui è presente una certa attività enzimatica possono raggiungere un quoziente di sviluppo tra i 20 e i 65 anni. I pazienti possono camminare, avere un linguaggio limitato e interagire con i caregiver. In una revisione dei pazienti con NKH solo il 20% dei bambini ha imparato a camminare e dire o firmare parole. Questi pazienti tendevano anche ad essere iperattivi. È interessante notare che i pazienti con movimenti coreici tendevano a cavarsela meglio.

Le forme atipiche vanno dalla malattia lieve, con insorgenza in qualsiasi momento dall’infanzia all’età adulta, alla malattia grave e inesorabile con insorgenza più tardiva.

Steiner nel 1996 ha riportato 4 bambini con lieve disabilità intellettuale ed episodi di corea, paralisi dello sguardo verticale e delirio che si presentavano al momento di una malattia febbrile. Uno di questi pazienti era in trattamento con acido valproico, che si pensa abbia portato allo scompenso acuto nel paziente riportato.

La malattia a insorgenza tardiva con sequele debilitanti è stata descritta in diversi individui. Le manifestazioni di questi individui variavano da atrofia ottica senza convulsioni o deterioramento cognitivo a lieve disabilità intellettuale a grave disabilità intellettuale e convulsioni.

Cosa causa questa malattia e quanto è frequente?

Nelle unioni consanguinee che si verificano nei villaggi arabi in Israele, le mutazioni in GLDC e AMT rappresentano l’alta incidenza di encefalopatia da glicina.

Come questi patogeni/generi/esposizioni causano la malattia?

Le mutazioni dei geni che compongono il complesso di scissione della glicina – cioè GLDC, AMT e GCSH – possono avere varianti di sequenza o delezioni esoniche e dell’intero gene.

Quali complicazioni ci si può aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?

Come detto precedentemente il risultato è povero per i pazienti con NKH classico. I farmaci antiepilettici possono esacerbare le crisi.

Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?

I bambini che si sospetta abbiano la NKH dovrebbero avere uno screening metabolico completo che includa gli aminoacidi del plama, l’ammoniaca, gli aminoacidi del CSF, il livello di lattato, il pannello degli elettroliti, l’analisi delle urine, un emogas arterioso, le urine fresche per i solfiti (per valutare la carenza di cofattore molibdeno), gli acidi orotici delle urine, gli aminoacidi delle urine e gli acidi organici delle urine. Gli aminoacidi CSF e gli aminoacidi plasmatici simultanei (il più vicino possibile nel tempo) sono essenziali per fare una diagnosi.

I test di sequenza e delezione possono essere inviati dopo che i test biochimici rivelano la diagnosi.

Come si può prevenire l’iperglicinemia non chetotica?

NKH è ereditata in modo autosomico recessivo. Al momento del concepimento, ogni fratello intero di un individuo affetto ha il 25% di probabilità di essere affetto, il 50% di essere un portatore asintomatico e il 25% di essere non affetto e non portatore. Una volta che un fratello a rischio è noto per essere non affetto, la possibilità che sia un portatore è di 2/3. La maggior parte degli individui con NKH non si riproduce. Test del portatore e test prenatale sono possibili se le mutazioni che causano la malattia nella famiglia sono note. t2]

Quali sono le prove?

Hamosh, A, Van Hove, J. “Preoccupazioni riguardanti la transitorietà e l’eterozigosi nella iperglicinemia neonatale”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. “Variabilità clinica nell’encefalopatia da glicina”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. “Iperglicinemia non chetotica: risultati di risonanza magnetica di diffusione”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Controversie in corso per quanto riguarda l’eziologia, la diagnosi, il trattamento

C’è un dibattito sul trattamento e se dovrebbe essere iniziato affatto dato il cattivo esito dei pazienti con NKH.

Korman et al. hanno riportato un beneficio nell’uso di bloccanti aggressivi del recettore NMDA e benzoato nei primi 2 anni di vita per gli individui con attività enzimatica residua. Il beneficio è riportato generalmente come miglioramento del risultato del neurosviluppo rispetto ai controlli trattati in ritardo.