Irisina un nuovo biomarcatore metabolico: Present Knowledge and Future Directions

Abstract

È stata descritta la crescente prevalenza di malattie croniche come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari dovute all’eccesso di massa grassa. Negli ultimi anni, la funzione/disfunzione muscolare è diventata rilevante nell’omeostasi metabolica. L’irisina è stata descritta come una miochina indotta dall’esercizio. È il prodotto della scissione della proteina di membrana di tipo I codificata dal gene della fibronectina di tipo III contenente il dominio 5 (FNDC5). La principale funzione benefica attribuibile all’irisina è il cambiamento del tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale in tessuto adiposo bruno, con un conseguente aumento della termogenesi. L’irisina è stata anche descritta come un ormone che può avere un ruolo chiave nell’omeostasi del glucosio. Il modo in cui si verifica l’associazione del diabete di tipo 2 con l’obesità non è completamente compreso. Negli ultimi anni, sono stati descritti i possibili percorsi attraverso i quali l’irisina potrebbe interagire con altri organi come il cervello o l’osso. Il presente articolo intende esaminare le nuove scoperte e le possibili nuove direzioni nella ricerca sull’irisina.

1. Introduzione

L’obesità è un problema di salute presente nei paesi sviluppati e in via di sviluppo. La resistenza all’insulina è stata considerata il collegamento tra l’obesità e le malattie croniche degenerative. È stata descritta la crescente prevalenza di malattie croniche come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari dovute all’eccesso di massa grassa. Nell’ultimo decennio, la maggior parte degli sforzi di ricerca relativi alle malattie metaboliche si sono concentrati sul tessuto adiposo e sul suo ruolo nell’infiammazione cronica. Recentemente, la funzione o la disfunzione muscolare è diventata rilevante nell’omeostasi metabolica. Come è stato precedentemente proposto per l’intestino e il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico può essere considerato un organo endocrino, in grado di secernere ormoni chiamati miochine, evidenziando il suo ruolo muscolare nell’assorbimento postprandiale del glucosio e il metabolismo dei lipidi: Una nuova molecola

La prima relazione sull’irisina è stata pubblicata nel 2012 da Bostrom dell’Università di Harvard. L’irisina è stata descritta come una miochina indotta dall’esercizio con una struttura peptidica di 112 aminoacidi. L’irisina è il prodotto della scissione della proteina di membrana di tipo I codificata dai geni contenenti il dominio 5 della fibronectina di tipo III (FNDC5). In particolare, la struttura FNDC5 consiste in un peptide di segnalazione di 29 aminoacidi, un dominio di 94 aminoacidi e un C-terminale, che è considerato il sito di esecuzione della lisi prima di essere secreto in circolazione come irisina. Questa molecola è stata descritta in altri mammiferi, in cui può avere funzioni molto simili così come la struttura; per esempio, ha una somiglianza del 100% tra i topi e gli esseri umani.

Irisina è secreta principalmente nel muscolo scheletrico, soprattutto nel perimisio, nell’endomisio e nelle parti nucleari, sebbene il tessuto adiposo, il pancreas, le ghiandole sebacee e il muscolo cardiaco siano stati identificati come tessuti secretori. L’immunoreattività dell’irisina è stata trovata in ghiandole salivari, ovaie, testicoli, retto, arterie intracraniche, lingua, nervo ottico, stomaco, cellule neuronali e ghiandole sudoripare.

Una delle funzioni più importanti dell’irisina è la possibile regolazione della termogenesi. Vaughan et al. hanno fatto ricerche su questo processo nel muscolo in vitro. L’irisina agisce per aumentare l’espressione del recettore attivato dal perossisoma ɣ e il suo coattivatore-1α (PGC-1α), che a sua volta stimola la manifestazione di fattori intracellulari con funzioni specifiche nella biogenesi mitocondriale come la proteina disaccoppiante mitocondriale mRNA 1 (UCP1) . Zhang et al. hanno condotto esperimenti per chiarire i meccanismi molecolari dell’irisina, scoprendo che il trattamento r-irisina aumenta UCP1 attraverso l’aumento della fosforilazione della proteina chinasi attivata da mitogeno p38 (p38 MAPK) e delle chinasi di regolazione. In questo modo, l’irisina viene proposta come un ormone in grado di aumentare il dispendio energetico, promuovere la perdita di peso e diminuire la resistenza all’insulina prodotta dalla dieta.

La misurazione dell’irisina viene effettuata mediante saggi immunosorbenti legati ad enzimi nel plasma o nel siero (ELISA) o mediante l’espressione dell’mRNA di Fndc5. Secondo Huh et al., nel muscolo, c’è anche espressione nel pericardio, nel retto e nel cuore e si può trovare anche nel rene, nel fegato, nei polmoni e nel tessuto adiposo. La convalida di entrambi i test è stata discussa da Albrecht et al., dopo aver analizzato i diversi anticorpi policlonali disponibili sul mercato per misurare la concentrazione di irisina e l’espressione di FNDC5 mRNA. Al contrario, Jedrychowski et al. hanno sviluppato un metodo per la quantificazione dell’irisina utilizzando la tecnica della spettrometria di massa in tandem, verificando l’esistenza dell’irisina, permettendo di quantificarla con maggiore precisione e, inoltre, di dimostrare che l’irisina è presente in concentrazioni simili o addirittura superiori a ormoni come l’insulina, la resistina e la leptina.

3. Irisina ed esercizio fisico

Si suppone che le miochine protettive siano secrete durante la contrazione muscolare, e questo potrebbe essere il possibile legame tra esercizio e protezione contro le malattie croniche e la possibile relazione di queste malattie con l’inattività fisica. È noto che gli stili di vita fisicamente attivi sono protettivi contro il T2DM, le malattie cardiovascolari, il cancro, la demenza e la depressione. Poiché l’irisina è una miochina che partecipa ai processi benefici attribuiti all’esercizio e alla contrazione muscolare, sono state condotte indagini che la collegano a diversi tipi di esercizio fisico, senza tuttavia risultati conclusivi. (2012); hanno correlato le espressioni dei geni FNDC5 e PGC-1α con le prestazioni aerobiche misurate attraverso l’assorbimento massimo di ossigeno (VO2max) e lo scambio di gas (VE/Vco2) in 24 uomini adulti con insufficienza cardiaca e intolleranza all’esercizio attribuito ai sintomi e disturbi muscoloscheletrici caratteristici della malattia. È stata riportata una correlazione positiva e statisticamente significativa tra i geni PGC-1α e FNDC5 e la capacità aerobica, che è coerente con quelli dell’articolo pubblicato da Bostrom et al. .

Kim et al. riportano una correlazione positiva tra l’irisina e il miglioramento della forza di pressione manuale e la forza isocinetica delle gambe in donne anziane dopo un programma di esercizio di resistenza di 12 settimane. Gli autori di cui sopra propongono l’irisina come un ormone che previene la diminuzione della funzione muscolare associata all’età avanzata .

Altri studi mostrano associazioni inverse . Kerstholt et al. hanno misurato la condizione fisica per mezzo di un test da sforzo cardiopolmonare con un cicloergometro. Lo studio ha incluso un campione di 740 uomini e donne adulti tedeschi, trovando associazioni inverse negli uomini tra la concentrazione di irisina e il picco di assorbimento di ossigeno, definito come la media del più alto VO2 su 10 secondi dell’ultimo minuto dell’esercizio, così come la potenza massima, in watt, mantenuta negli ultimi 20 secondi; al contrario, nelle donne, l’associazione era positiva, attribuendo questi risultati a differenze sessuali. Inoltre, Scalzo et al. hanno condotto uno studio di intervento per misurare i cambiamenti nel calcolo dell’irisina e nell’espressione del gene FNDC5 dopo nove sessioni di interval training ad alta intensità per un periodo di tre settimane. Sono state trovate associazioni opposte nelle donne e negli uomini, attribuendo queste discrepanze alla trascrizione e alla traduzione di FNDC5, alla produzione e alla secrezione di irisina, alla composizione corporale, alla tolleranza all’esercizio e al ruolo degli ormoni sessuali.

D’altra parte, Norheim et al. mostrano l’assenza di effetti a lungo termine sul cambiamento del tessuto adiposo, valutato attraverso l’espressione di UCP1; nonostante questo, hanno ancora trovato correlazioni positive tra FNDC5 e PGC-1α mRNA, accompagnato dalla diminuzione dell’irisina circolante dopo il completamento di esercizi di resistenza cronica e forza per 12 settimane. Tuttavia, in questo stesso studio, è stato riportato un aumento della concentrazione di irisina dopo un esercizio strenuo con una diminuzione dopo 2 ore, senza alcun aumento di FNDC5 mRNA. L’aumento di irisina in risposta all’esercizio strenuo è stato documentato anche da Huh et al. che hanno riportato una diminuzione 30 minuti dopo la fine dell’esercizio, senza trovare effetti dopo un programma di allenamento di 8 settimane, attribuendo il possibile effetto breve dell’irisina al ripristino dell’omeostasi di adenosina trifosfato (ATP), e una volta raggiunto, diminuisce alle concentrazioni basali .

4. Irisina e diabete di tipo 2

A causa dell’aumento della prevalenza di malattie metaboliche legate all’obesità, compreso il T2DM, molti biomarcatori metabolici sono stati studiati come possibili regolatori dell’omeostasi del glucosio.

Da quando Bostrom et al. propongono di esplorare gli usi clinici dell’irisina nel trattamento dell’obesità e del diabete, basandosi sul fatto che l’espressione dell’irisina migliora la tolleranza al glucosio e diminuisce l’insulina a digiuno nei topi, ricercatori di tutto il mondo hanno iniziato a studiare il legame tra irisina e DM.

La maggior parte degli studi pubblicati mostrano una diminuzione delle concentrazioni di irisina nei pazienti con T2DM, indipendentemente dal momento della diagnosi e se sono sottoposte a qualsiasi trattamento e anche una concentrazione inferiore in presenza di complicazioni del T2DM. Choi et al. trovato diminuendo le concentrazioni di irisina in adulti con nuova diagnosi di T2DM rispetto a quelli con normale tolleranza al glucosio, mostrando statisticamente significative associazioni inverse tra irisina e sviluppo T2DM . Allo stesso modo, Liu e colleghi hanno trovato significativamente diminuite concentrazioni di irisina in adulti con T2DM indipendentemente dall’età, sesso e BMI, associando i loro risultati con il deterioramento dell’espressione di PGC-1α in soggetti con T2DM.

Altri studi hanno mostrato effetti contraddittori, che suggerisce che l’irisina in pazienti con T2DM è regolata da diversi fattori del corpo come il glucosio e acidi grassi. Kurdiova et al. hanno condotto uno studio in vivo e in vitro, trovando effetti opposti in ciascuno di essi; nello studio in vivo, l’irisina e l’mRNA di FNDC5 nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo hanno mostrato di essere diminuiti, anche se i miotubi dello studio in vitro avevano una maggiore espressione di FNDC5 . Una minoranza di studi indica la mancanza di associazione tra irisina e T2DM .

Tra gli aspetti clinici rilevanti nei pazienti con T2DM sono la prevenzione e lo sviluppo della nefropatia diabetica, perché sono le principali cause di malattia renale allo stadio terminale . Liu et al. hanno trovato livelli significativamente diminuiti di irisina in pazienti con T2DM e insufficienza renale, soprattutto nella fase 5 della malattia renale cronica, senza trovare associazioni con altri biomarcatori di nefropatia, assegnando i loro risultati al deperimento muscolare, insulino-resistenza, e alterazioni del metabolismo energetico legate alla malattia renale, oltre all’associazione negativa prodotta da tossine uremiche nell’espressione di FNDC5 .

Irisina ha visualizzato per diminuire in persone con T2DM e complicazioni macrovascolari come la malattia coronarica e periferica vascolare e cardiovascolare, rispetto ai pazienti senza complicazioni macrovascolari, proponendo questa miosina come un possibile marcatore di malattia macrovascolare in persone con T2DM .

Prendendo in considerazione i diversi tipi di DM, Ebert et al. hanno pubblicato uno dei primi articoli che associano il diabete gestazionale (GD) con l’irisina; tra i loro principali risultati, hanno dimostrato che nel corso della gravidanza, non ci sono differenze nella concentrazione di irisina nei gruppi di donne con GD e donne incinte sane; l’irisina era significativamente più alta nel gruppo di donne con GD. Gli autori hanno anche trovato un’associazione positiva dell’insulina a digiuno con l’irisina nelle donne con GD, attribuendo i loro risultati a una possibile compensazione dell’irisina per contrastare la resistenza all’insulina e per limitare i suoi effetti metabolici e vascolari avversi, così come una probabile resistenza all’irisina. Coerentemente con lo studio precedente, Piya et al. descrivono concentrazioni significativamente più basse di irisina in donne non obese senza diagnosi di GD rispetto a quelle con GD e BMI superiore a 30 kg/m2; questo risultato è stato mostrato solo dopo aver aggiustato i dati per BMI, lipidi sierici e glucosio, e la conclusione degli autori era la possibile resistenza all’irisina. Nonostante questo, ci sono prove che mostrano concentrazioni significativamente più basse di irisina nelle donne con GD, che attribuisce questi risultati al possibile danno nell’espressione di PGC-1α e la funzione muscolare nelle donne con GD .

5. Irisina e diabete di tipo 1

La ricerca in pazienti con diabete di tipo 1 è stata descritta, e anche le prove non sono chiare. Il T1DM è un disturbo multifattoriale che è causato dalla distruzione delle cellule β pancreatiche e che coinvolge numerosi fattori genetici e ambientali. I dati relativi alla concentrazione di irisina nel siero sono ancora controversi. Faienza et al. hanno riportato un aumento dei livelli di irisina nei bambini e negli adolescenti con T1DM rispetto ai pazienti di controllo, e hanno anche studiato la correlazione dell’irisina e il metabolismo osseo. Questi autori hanno trovato una correlazione negativa tra l’HbA1c e la vitamina D nei pazienti con T1DM, mentre una positiva è stata trovata con la densità minerale ossea e i marcatori di remissione ossea valutati dal punteggio BTT-Z e l’osteocalcina, rispettivamente. I loro risultati hanno evidenziato che nei bambini e negli adolescenti T1DM in infusione continua di insulina sottocutanea, elevati livelli di irisina hanno predetto un migliore controllo metabolico e la possibile associazione attraverso l’irisina di un migliore controllo glicemico e la salute delle ossa.

Ates et al. hanno esaminato la relazione dei livelli di irisina e l’autoimmunità negli adulti T1DM. Hanno trovato concentrazioni di irisina più elevate nei pazienti con T1DM rispetto al gruppo di controllo; contrariamente ai risultati di Faienza et al., questa ricerca ha riportato una correlazione positiva tra irisina e HbA1c e decarbossilasi dell’acido glutammico (anti-GAD). In questa ricerca, nei pazienti positivi all’anti-GAD e all’anticorpo delle cellule delle isole (ICA), i livelli di irisina sono stati trovati più alti di quelli dei pazienti negativi.

Di recente, la betatrofina è stata descritta come un ormone secreto dal fegato e dal tessuto adiposo con la capacità di migliorare il controllo metabolico nei topi, inducendo la proliferazione delle cellule β in risposta all’insulino-resistenza. Espes et al. hanno caratterizzato i livelli di irisina nel diabete di tipo 1 e studiato una potenziale correlazione con la betatrofina in individui con T1DM e controlli sani. Hanno riportato un aumento dei livelli circolanti di irisina nei pazienti con T1DM rispetto ai controlli sani, e i livelli di irisina erano più alti nelle donne con T1DM. Una correlazione positiva è stata osservata tra irisina e betatrofina totale, ma non betatrofina full-length, e gli autori suggeriscono che la ragione di questo può essere le differenze nella regolazione proteolitica betatrofina tra gli individui. Nelle donne con T1DM, è stata osservata una correlazione negativa tra l’irisina e il fabbisogno di insulina; tuttavia, non vi era alcuna correlazione con il glucosio o HbA1c.

6. Irisina e indice di massa corporea

Irisina è stata anche collegata a diversi parametri antropometrici e composizione corporea, trovando discrepanze in diversi studi.

In uno studio condotto in Spagna, Pardo et al. hanno trovato una maggiore concentrazione di irisina circolante nelle persone obese rispetto agli individui con peso normale e anoressia, riflettendo una correlazione positiva statisticamente significativa tra la percentuale di massa grassa e l’irisina, nonché una correlazione negativa con la massa libera di grasso. In questo studio, i diversi tipi di tessuto adiposo sono proposti come fattori importanti nella secrezione di irisina, soprattutto in condizioni di obesità; inoltre, questo studio supporta la teoria di una possibile resistenza all’irisina. Coerentemente con lo studio precedentemente citato, Yan et al. hanno trovato una correlazione negativa, anche se non statisticamente significativa (p=0,051), tra la quantità di massa muscolare e la concentrazione di irisina nei cinesi con obesità .

Per quanto riguarda la circonferenza vita, come indicatore di adiposità viscerale, nello stesso studio di Yan et al, è dimostrato che la concentrazione di irisina diminuisce all’aumentare della circonferenza della vita, della circonferenza dell’anca e del rapporto A/G.

7. Irisina e sindrome metabolica

La sindrome metabolica è un insieme di condizioni che includono obesità addominale, dislipidemia, pressione alta, resistenza insulinica e aumento del rischio di trombosi. La condizione sottostante è la resistenza all’insulina, che produce alterazioni nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico che diminuiscono l’assorbimento del glucosio, con conseguente iperglicemia. L’irisina è un ormone che ha la capacità di attivare cambiamenti benefici nel tessuto adiposo che migliorano l’attività muscolare; pertanto, aumenti moderati di irisina producono un miglioramento della resistenza all’insulina indotta da una dieta. Tuttavia, gli studi dimostrano che l’irisina è associata a biomarcatori metabolici solo in pazienti non diabetici .

Le indagini mostrano correlazioni negative tra glucosio e metabolismo dell’irisina . In uno studio su adulti cinesi obesi, è stato rilevato che la diminuzione dell’irisina è associata ad un aumento del rischio di presentare la sindrome metabolica e l’iperglicemia, considerandola protettiva nei confronti dell’insulino-resistenza perché mostra associazioni negative con l’insulina a digiuno e l’emoglobina glicosilata. Questo è stato dimostrato anche in altre popolazioni e gruppi di età; è il caso dello studio di Al-Daghri et al. in ragazzi e ragazze sauditi in età scolare per i quali sono state osservate correlazioni negative con il glucosio a digiuno e l’HOMA-IR .

Conversamente, ci sono associazioni positive tra irisina e concentrazione di insulina, glucosio a digiuno, e HOMA-IR . Pardo et al. hanno determinato una correlazione in donne con anoressia nervosa, peso normale e obesità, mentre Fukushima et al. hanno basato i loro risultati sul loro studio di uomini obesi e donne adulte. Altre indagini oltre a trovare associazioni positive con i componenti della sindrome metabolica evincono anche una diminuzione dell’adiponectina. Park et al. hanno condotto uno studio con persone con e senza sindrome metabolica, dimostrando che il gruppo di persone con MetS aveva concentrazioni più elevate di irisina e adiponectina inferiore, associando l’irisina aumentata con una maggiore quantità di grasso e massa magra durante l’obesità, così come il possibile ruolo compensatorio di irisina o resistenza con esso . Inoltre, Huh et al. ritengono che l’irisinemia sia dovuta al deterioramento della sensibilità insulinica e del metabolismo lipidico e glicolitico, considerando un possibile meccanismo di feedback tra irisina e adiponectina per aumentare il consumo di energia negli adipociti .

D’altra parte, ci sono prove che indicano l’assenza di differenze significative nella concentrazione di irisina quando la si confronta in gruppi adulti con peso normale, sovrappeso e obesità, con stato di salute adeguato, così come la presenza di dislipidemia e T2DM .

In uno studio di Zhang et al, è stato trovato che la somministrazione periferica di irisina nei topi riduce la pressione sanguigna e viene proposto come il collegamento tra cervello, muscolo scheletrico, tessuto adiposo, e il sistema cardiovascolare collegati tra loro per modulare il dispendio energetico e le funzioni cardiovascolari .

8. Irisina e genere

Dipendentemente dal sesso, concentrazioni più basse di irisina circolante sono presenti negli uomini con obesità e senza malattie cronico-degenerative rispetto alle donne, e questo avanza un possibile meccanismo secretorio dell’irisina legato alla distribuzione del grasso corporeo delle donne stesse e alle possibili implicazioni degli ormoni anabolici come l’estradiolo, che favorisce l’aumento della massa muscolare ed è stato positivamente associato all’irisina nelle donne di mezza età indipendentemente dal BMI

9. Irisina e sistema cardiovascolare

La presenza della sindrome metabolica raddoppia il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) come la malattia coronarica e l’ictus. Tenendo conto della reversibilità dei componenti della sindrome metabolica, la CVD ha un potenziale di prevenzione principalmente attraverso il controllo del peso.

Ci sono studi che collegano la CVD con l’irisina; Aronis et al. hanno ricercato l’irisina come predittore di sindrome coronarica acuta in persone sane, senza trovare risultati conclusivi; tuttavia, in questo stesso studio, è stato dimostrato che l’irisina è un ormone che predice eventi coronarici avversi in pazienti con malattie coronariche in trattamento con interventi percutanei. In questo modo, la diminuzione delle concentrazioni di irisina in questa popolazione ha un tasso di sopravvivenza libera a 12 mesi dopo un intervento coronarico percutaneo .

Irisina è stata proposta come prevenzione e terapia per le malattie vascolari . Diversi studi suggeriscono che la fosforilazione della via di segnalazione ERK è uno dei meccanismi molecolari dell’azione dell’irisina. I meccanismi attraverso i quali la funzione endoteliale è legata all’irisina sono stati studiati in vitro da Song et al. che hanno somministrato diverse concentrazioni di irisina nelle cellule endoteliali del cordone ombelicale umano (HUVEC), notando che la somministrazione di 20 nM aumenta significativamente la proliferazione delle cellule endoteliali attraverso la via della chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). In questo stesso studio, è stato osservato che alla stessa dose di irisina, l’apoptosi indotta da alte concentrazioni di glucosio diminuisce. Ulteriori studi dimostrano gli effetti proangiogenici dell’irisina a dosi da 10 nM a 20 nM, in particolare nel processo di migrazione cellulare e la stimolazione delle strutture capillari in HUVEC danneggiate in studi in vitro, associando l’aumento dell’espressione delle metalloproteinasi (MMPs), in particolare MMP-2 e MMP-9, oltre a proteggere le cellule endoteliali in vivo con l’attivazione della via di segnalazione ERK .

10. Irisina e cancro

L’esercizio fisico è un fattore protettivo contro il cancro, e nelle persone con diagnosi oncologica, riduce le tossicità avverse e la probabilità di ricaduta o morte dopo aver iniziato i trattamenti antineoplastici e migliora la loro qualità di vita, anche se i meccanismi di questi non sono ancora chiari effetti benefici. Tuttavia, prima della scoperta dell’irisina, Hojman et al. hanno riferito che la miosina secreta durante l’esercizio fisico potrebbe inibire la crescita delle cellule con cancro al seno. Pertanto, diversi studi sono stati condotti con l’obiettivo di trovare il legame tra l’irisina e lo sviluppo di tumori maligni senza trovare risultati conclusivi. Moon e Mantzoros hanno riportato l’assenza di effetti sulla proliferazione cellulare e sul potenziale maligno di linee cellulari di cancro alla tiroide, esofageo, endometriale e del colon dopo essere state trattate in vitro con diverse dosi di irisina. Al contrario, Gannon et al. hanno rivelato la capacità dell’irisina di diminuire il numero di cellule mammarie maligne attraverso l’induzione dell’apoptosi, oltre a diminuire la vitalità e la migrazione di queste cellule, e l’irisina sensibilizza le cellule mammarie maligne ai trattamenti chemioterapici come la doxorubicina diminuendo l’assorbimento dei farmaci, senza alterare le cellule non maligne; pertanto, potrebbe essere utile nel trattamento adiuvante di alcune neoplasie. In particolare, nel cancro al seno, livelli significativamente più bassi di irisina sono stati trovati in donne affette dalla malattia rispetto alle donne sane, segnalando che l’aumento di una unità di irisina diminuisce la probabilità di cancro al seno del 90%, e si propone come un possibile biomarcatore con grande potenziale per la rilevazione di questa malattia. Irisina e metabolismo osseo

La pratica dell’esercizio fisico è una misura per mantenere un equilibrio nella formazione e nel riassorbimento osseo e prevenire malattie come l’osteoporosi e problemi del metabolismo osseo. Non solo è stata descritta un’interazione non meccanica tra il sistema osseo e i muscoli, ma è stato descritto anche un accoppiamento biochimico, in cui il muscolo è in grado di secernere molecole che influenzano la formazione ossea; in questo modo, sono state trovate alcune miosine, citochine e altri fattori di crescita ossea coinvolti nella comunicazione tra muscolo scheletrico e tessuto osseo. In questa linea, l’irisina è stata proposta come un ormone con un probabile effetto terapeutico per l’aumento della massa ossea nell’osteopenia attribuita a malattie o patologie muscolari .

Anastasilakis et al. hanno studiato l’associazione tra irisina e fratture osteoporotiche in donne in postmenopausa in trattamento con teriparatide, che è un farmaco che stimola l’attività degli osteoblasti e inibisce l’apoptosi degli osteoblasti, e con denosumab, un farmaco che funziona sopprimendo l’osteoclastogenesi. In questo studio, le concentrazioni diminuite di irisina sono state trovate nelle donne con fratture osteoporotiche, indipendentemente dal tipo di trattamento. Gli autori di questo articolo discutono il possibile impatto della massa muscolare sui loro risultati, che non è stata misurata nello studio. Successivamente, Palermo et al. hanno trovato una correlazione inversa tra l’irisina e le fratture vertebrali osteoporotiche nelle donne in postmenopausa, indipendentemente dalla massa grassa e muscolare e anche dalla densità minerale ossea e dall’attività fisica, attribuendo i loro risultati a probabili effetti positivi dell’irisina sulla qualità ossea piuttosto che sulla massa ossea. Colaianni et al. hanno eseguito uno studio su mioblasti e miotubi ottenuti da muscoli di topi precedentemente esercitati in cui l’espressione della fosfatasi alcalina e del collagene I era aumentata, oltre a trovare effetti osteoblastogenici attribuiti ad un meccanismo irisina-dipendente. Successivamente, Colaianni et al. hanno condotto uno studio in vivo in cui hanno somministrato basse dosi di irisina ricombinante a giovani topi maschi, osservando azioni anaboliche nella massa ossea e nella densità minerale del tessuto corticale e riportando una diminuzione degli osteoclasti e un aumento dell’espressione dei geni osteoblastici e una diminuzione dell’espressione dei geni osteoblastici inibitori come il SOST, e questo stesso studio riporta un miglioramento della geometria ossea attraverso un aumento del perimetro periostale. La via di segnalazione attraverso la quale l’irisina esercita i suoi effetti osteoblastici è stata studiata da Qiao et al. che hanno dimostrato l’attivazione di p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) e extracellular signal-regulated kinase (ERK). Colaianni et al. hanno eseguito una ricerca in un modello animale e hanno dimostrato che la somministrazione di irisina previene e ripristina la perdita ossea e l’atrofia muscolare degli arti posteriori nei topi. Irisina e cervello

L’esercizio fisico è stato associato alla riduzione delle complicazioni fisiche e cognitive legate ai disturbi del sistema nervoso centrale. Gli studi dimostrano che la pratica dell’esercizio moderato è legata all’aumento della neurogenesi, della sopravvivenza e della differenziazione e migrazione neuronale.

Esistono prove che l’irisina potrebbe avere alcune funzioni nel sistema nervoso centrale. Dun et al. hanno riferito che l’irisina e FNDC5 sono espressi da diversi tipi di cellule, comprese le cellule di Purkinje nel cervelletto dei roditori. Successivamente, Piya et al. hanno trovato irisina nel liquido cerebrospinale degli esseri umani, e la sua espressione è stata rilevata nei neuroni del nucleo paraventricolare, dove il neuropeptide Y, che è legato alla regolazione dell’appetito, è anche espresso, suggerendo che ha funzioni metaboliche centrali in aggiunta alle funzioni metaboliche periferiche già note.

Negli ultimi quattro anni sono stati studiati i possibili meccanismi d’azione e gli effetti dell’irisina nel sistema nervoso; un esempio è lo studio sui roditori di Li et al. che riportano che l’irisina è forse responsabile della neuroprotezione dell’esercizio fisico per malattie come l’ischemia cerebrale, attraverso l’attivazione delle vie ERK1/2 e Akt nel tessuto cerebrale, nonché della protezione contro i danni al cervello una volta somministrata. Moon et al. hanno scoperto che l’irisina a dosi farmacologiche aumenta la neurogenesi attraverso la via di segnalazione STAT3, senza trovare associazione con le vie AMPK e ERK in vitro.

Inoltre, la via di segnalazione PGC-1α-FNDC5-BDNF è stata proposta per l’esercizio di resistenza che aumenta l’espressione di FNDC5 e a sua volta induce il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BNDF), che ha funzioni nella trascrizione e trasporto di mRNA lungo i dendriti, crescita, differenziazione e sopravvivenza dei neuroni .

Tenendo conto del fatto che l’irisina promuove processi favorevoli nel sistema nervoso e che ci sono disturbi neurodegenerativi come la schizofrenia o la depressione maggiore legati alla diminuzione della neurogenesi, è necessario continuare la ricerca volta a utilizzare il potenziale terapeutico dell’irisina nei disturbi neuronali.

13. Conclusioni e direzioni future

Il muscolo è stato considerato un organo bersaglio per molti anni. L’irisina è una nuova molecola prodotta dal muscolo. È stato dimostrato che è legata a diversi marcatori metabolici. Attualmente, non è chiaro quale possa essere l’impatto dell’irisina come possibile bersaglio in malattie come il diabete e le sindromi metaboliche. In futuro, sarà una sfida per identificare una possibile applicazione clinica.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non c’è alcun conflitto di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.