Lichen Planus orale
Il lichen planus orale è una malattia mucocutanea relativamente comune con una prevalenza stimata tra lo 0,22 e il 5% in tutto il mondo.16 Il lichen planus orale è più frequente nel sesso femminile e si presenta più spesso nella quarta-ottava decade.16, 17, 18, 19 Anche se raro, il coinvolgimento pediatrico si verifica e in uno studio il 18% dei casi di lichen planus infantile aveva un coinvolgimento orale.20, 21 Sebbene fino al 60% dei pazienti con lichen planus cutaneo abbia manifestazioni orali, solo una minoranza dei pazienti con lichen planus orale (15%) sviluppa lichen planus cutaneo.18, 22 Altri siti anatomici di coinvolgimento includono i genitali e sia la sindrome peno-gengivale che la sindrome vulvo-vaginale-gengivale sono state riportate fino al 20% dei pazienti con lichen planus orale.18 Il coinvolgimento esofageo può avvenire con lichen planus orale ma è insolito. Il lichen planus può coinvolgere il cuoio capelluto (con conseguente alopecia cicatriziale), le unghie e le congiuntive.23
Il lichen planus orale è una malattia multifocale e si presenta più o meno con una distribuzione simmetrica, colpendo tipicamente la mucosa buccale, la lingua, le labbra, la gengiva e raramente il palato e il pavimento della bocca.1, 16, 24 Nel cavo orale, ci sono sei presentazioni cliniche del lichen planus orale: reticolare, atrofico (eritematoso), erosivo, papulare, a placche e bolloso (Figura 1a-d). Molti di questi modelli si presentano simultaneamente o in sequenza. La presentazione clinica più caratteristica è costituita da linee bianche intersecanti (strie) con o senza eritema che può essere pigmentato in alcuni gruppi etnici.16, 17, 18, 25 Il lichen planus orale a placche si trova più comunemente sulla lingua dorsale ed è stato riportato essere più comune nei fumatori di sigarette.25 Il lichen planus orale erosivo quando è associato a gravi ulcerazioni può mascherare le tipiche strie del lichen planus orale, ma un attento esame clinico spesso mostra le caratteristiche riconoscibili del lichen planus orale. Il coinvolgimento gengivale del lichen planus orale si presenta di solito come una gengivite desquamativa ed è clinicamente indistinguibile da altre malattie tra cui il pemfigoide della membrana mucosa e il pemfigo vulgaris.1, 2 La gengiva facciale è più comunemente colpita, ma nei casi gravi può essere coinvolta la mucosa gengivale sia palatale che linguale.
Fare una diagnosi corretta richiede una buona comunicazione con il medico che si spera abbia familiarità con entrambe le caratteristiche cliniche e istologiche del lichen planus. Poiché la diagnosi di lichen planus richiede la valutazione della zona della membrana basale (BMZ), le biopsie del lichen planus orale devono includere un epitelio intatto e a tutto spessore. Una biopsia della sola componente ulcerativa non mostrerà i cambiamenti di interfaccia necessari per la diagnosi.
L’American Academy of Oral and Maxillofacial Pathology ha recentemente pubblicato un position paper sulle linee guida diagnostiche istologiche del lichen planus orale modificando i criteri riportati da van der Meij e van der Waal.26, 27 Le caratteristiche microscopiche del lichen planus orale sono altamente variabili, poiché le biopsie da siti ipertrofici, atrofici o erosivi possono mostrare diverse caratteristiche istologiche. La mucosite di interfaccia è un segno distintivo del lichen planus orale. Si osserva una degenerazione idropica delle cellule basali con cheratinociti discheratotici sparsi (corpi di Civatte, colloidi, ialini o citoidi) lungo l’interfaccia epiteliale (Figura 2a-d).1, 27 Nella zona basale, che abbraccia le cellule basali, c’è un infiltrato a banda, prevalentemente di T-linfociti. Un modello a ‘dente di sega’ della rete può essere osservato nel lichen planus orale, ma questo reperto istologico è più comune nella LP cutanea.16 L’epitelio può anche apparire acantotico o atrofico in base alla presentazione clinica. In generale, l’infiammazione è superficiale piuttosto che profonda e l’infiammazione perivascolare non è tipicamente presente. Altri risultati istologici includono un deposito eosinofilo omogeneo all’interfaccia epitelio-lamina propria, melanosi e incontinenza di melanina con melanofagi associati (Figura 3a e b). La presenza di melanina non è specifica del lichen planus orale e può essere vista in biopsie orali di altri disturbi infiammatori orali.28 Le biopsie del lichen planus orale erosivo mancano di molte delle caratteristiche istologiche del lichen planus e arrivare a una diagnosi definitiva può essere difficile (Figura 4a e b).
Le caratteristiche istopatologiche della forma reticolare del lichen planus orale. L’epitelio squamoso stratificato della mucosa orale mostra uno strato superficiale ispessito di parakeratina, una lieve acantosi e una morfologia della cresta della rete a ‘dente di sega’, e un denso infiltrato di cellule infiammatorie croniche a banda nella lamina propria superficiale (a, colorazione H&E, ingrandimento originale × 100). La degenerazione idropica nelle cellule basali è evidente con la dissoluzione della membrana basale. Lesione mediata dai linfociti dell’epitelio squamoso stratificato della mucosa orale, con apoptosi dei cheratinociti rappresentata da un corpo colloide (Civatte) (frecce) (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 250). Lichen planus orale da un’area atrofica con rete appiattita. Una sottile banda eosinofila adiacente allo strato di cellule basali è presente così come l’infiltrato linfocitario a banda (c, colorazione H&E, ingrandimento originale × 250). A potenza maggiore, sono presenti sia la discheratosi (freccia) che la degenerazione idropica delle cellule basali (d, colorazione H&E, ingrandimento originale × 400).
Lichen planus orale pigmentato. Negli individui di pelle scura, la pigmentazione può essere vista associata al modello reticolare. (a) La melanosi e l’incontinenza di melanina con i melanofagi associati possono a volte essere trovate, specialmente nelle biopsie da individui con carnagione scura (freccia nera) insieme ai soliti risultati microscopici del lichen planus orale compresi i corpi di Civatte (freccia blu) (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 400).
Lichen planus orale erosivo. Questa biopsia dalla mucosa buccale mostra una separazione sub-basale con numerosi corpi colloidi. Spesso nell’area dell’ulcerazione si vede un’infiammazione mista e le aree più diagnostiche del lichen planus orale sono adiacenti all’ulcera. (a, colorazione H&E, ingrandimento originale × 250); le biopsie del lichen planus orale gengivale possono simulare il pemfigoide della membrana mucosa, anche se la dimostrazione della degenerazione idropica delle cellule basali e dei corpi colloidi può spesso essere vista dopo un’attenta valutazione. L’immunofluorescenza diretta è talvolta necessaria per distinguere queste due entità. (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 250).
L’immunofluorescenza diretta del lichen planus orale è aspecifica e comprende depositi ispidi di fibrina e/o complemento (C3) in un modello granulare o lineare lungo il BMZ.29, 30 Si possono anche identificare corpi colloidi IgM-positivi. Questo pattern di immunofluorescenza diretta può essere visto in altre condizioni infiammatorie, così come in lesioni orali premaligne e maligne.31 Pertanto, l’immunofluorescenza diretta non è necessaria per fare la diagnosi di lichen planus orale, sebbene l’immunofluorescenza diretta possa essere utile per distinguere il lichen planus orale da altre malattie vescicolose come il pemfigoide della membrana mucosa e la stomatite ulcerosa cronica (Tabella 1).29, 30 L’immunofluorescenza indiretta è negativa nel lichen planus orale.
Le lesioni lichenoidi benigne
Le lesioni lichenoidi orali sono ben documentate e possono avere una varietà di eziologie. La tabella 1 elenca i vari mimici istologici del lichen planus orale e confronta le caratteristiche cliniche, istologiche e immunopatologiche con il lichen planus orale. Il pemfigoide della membrana mucosa è un gruppo eterogeneo di malattie autoimmuni con vesciche subepiteliali che colpiscono principalmente la mucosa e possono provocare cicatrici. Il pemfigoide della membrana mucosa e il lichen planus orale possono essere mimetici dal punto di vista clinico, in particolare quando si presentano come gengiviti desquamative, ma l’immunofluorescenza diretta può essere utile per separare queste due malattie (Figura 5a-d).1, 2 La maggior parte dei pazienti con pemfigoide della membrana mucosa avrà depositi lineari continui di IgG, IgM o IgA e complemento (C3) lungo la BMZ all’immunofluorescenza diretta.32 L’immunofluorescenza indiretta è meno sensibile nel pemfigoide della membrana mucosa in quanto i pazienti mostrano autoanticorpi circolanti incoerenti diretti contro la BMZ, anche se l’uso di un substrato cutaneo sale-split può aumentare la sensibilità IIF.33, 34 Il test dell’immunoblot e il test di immunosorbimento enzimatico aumentano la sensibilità e la specificità degli autoanticorpi rilevati nei sieri del pemfigoide della membrana mucosa.35
Il pemfigoide della membrana mucosa si presenta come gengivite desquamativa simile alla forma atrofica del lichen planus orale. Questa è una delle presentazioni cliniche più comuni del pemfigoide della mucosa orale, ma può anche essere visto nel pemfigo vulgaris e nel lichen planus orale (a). Caratteristiche istopatologiche del pemfigoide della membrana mucosa, che mostra la caratteristica spaccatura sub-epiteliale (freccia) (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 100). A differenza del lichen planus orale, le cellule basali sono intatte (freccia) e la lamina propria superficiale contiene un infiltrato cellulare infiammatorio da sparso a moderato composto da linfociti e plasmacellule. (c, macchia H&E, ingrandimento originale × 400). L’immunofluorescenza diretta del tessuto perilesionale di un paziente con pemfigoide mucoso dimostra una banda lineare continua di IgG nella zona della membrana basale (BMZ, frecce) (d).
L’esposizione sistemica ai farmaci può causare reazioni lichenoidi orali da farmaci.1, 3, 4 Una varietà di farmaci sono stati implicati nella reazione lichenoide orale da farmaci (Tabella 2); i più frequentemente riportati sono i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli antipertensivi e gli antimalarici. La patogenesi e l’esatta incidenza della reazione lichenoide orale da farmaci è sconosciuta. Uno studio teorizza che i pazienti inclini hanno polimorfismi degli enzimi del citocromo P450 che determinano un metabolismo alterato di alcuni farmaci, ma questa proposta richiede studi di conferma.36 La reazione lichenoide orale da farmaci è più comune negli adulti ed è raramente riportata nei bambini. Una reazione lichenoide orale da farmaci si presenta generalmente come una singola lesione a differenza del lichen planus orale. Stabilire una relazione con il farmaco incriminato può essere difficile, poiché l’intervallo di tempo tra l’inizio del farmaco e lo sviluppo della reazione lichenoide orale da farmaci può variare da settimane a un anno o più. La tabella 1 evidenzia le differenze istologiche tra la reazione lichenoide orale da farmaci e il lichen planus orale, compreso un infiltrato infiammatorio misto più diffuso con infiammazione perivascolare (Figura 6a). I risultati microscopici nelle reazioni lichenoidi orali da farmaci sono considerati aspecifici e le informazioni cliniche tra cui una relazione temporale con l’uso di farmaci sistemici e la risoluzione delle lesioni dopo la sospensione del farmaco aiutano nella diagnosi di una reazione lichenoide orale da farmaci.
Reazione lichenoide orale da farmaci. Si vede l’acantosi e l’esocitosi infiammatoria insieme all’infiammazione perivascolare (freccia). L’infiammazione nelle reazioni lichenoidi orali da farmaci si estende generalmente più in profondità nella lamina propria rispetto al lichen planus orale. Tuttavia, questi risultati microscopici sono relativamente non specifici (a, macchia H&E, ingrandimento originale × 100). La reazione di contatto del lichenoide orale all’amalgama dentale ha spesso un denso infiltrato linfocitario, che può formare follicoli linfoidi terziari (freccia) (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 100).
Reazioni lichenoidi orali da contatto sono state descritte e sono associate a una varietà di agenti topici tra cui materiali dentali e agenti aromatizzanti (Tabella 2).1, 3, 4, 37 Le lesioni lichenoidi possono verificarsi dalla mucosa a contatto diretto con restauri in amalgama e sono viste più comunemente sulla lingua laterale o sulla mucosa buccale.37, 38 L’istologia mostra spesso la formazione di follicoli linfoidi terziari composti da cellule B contenenti cellule dendritiche follicolari circondate da cellule T e macrofagi simili alle tonsille (Figura 6b).1, 2, 38 A differenza del lichen planus orale, le reazioni lichenoidi orali da contatto all’amalgama sono solitamente singole e si risolvono con la rimozione dell’amalgama. La reazione di contatto lichenoide orale a prodotti contenenti cannella, come gomme e caramelle, può causare una reazione di ipersensibilità definita stomatite da cannella.1, 2, 3 L’istologia si sovrappone al lichen planus orale, anche se nella stomatite da cannella è presente una marcata acantosi epiteliale con creste di rete allungate e un infiltrato cellulare infiammatorio misto con infiammazione perivascolare (Figura 7a e b).39, 40 Simile alla reazione di contatto lichenoide orale all’amalgama, la sospensione del prodotto alla cannella porterà rapidamente alla risoluzione delle lesioni della mucosa.
Reazione di contatto lichenoide orale al chewing gum aromatizzato alla cannella. Entro 10 giorni dalla sospensione della gomma, la lesione si è completamente risolta. (a) Le caratteristiche microscopiche della reazione lichenoide orale da contatto alla cannella mostrano una marcata acantosi epiteliale con allungamento della rete. L’infiltrato cellulare infiammatorio perivascolare può essere presente così come un eosinofilo occasionale (b, colorazione H&E, ingrandimento originale × 250).
Sia il lupus eritematoso discoide che il lupus eritematoso sistemico possono avere manifestazioni orali che sono simili nell’aspetto al lichen planus orale.1, 3, 4 La mucosa orale può essere interessata fino al 25% dei pazienti con lupus eritematoso. Le lesioni intraorali da lupus eritematoso non sono distribuite in modo simmetrico come il lichen planus orale e si trovano in tutta la cavità orale, compreso il palato duro, la mucosa buccale, il labbro e la gengiva.4, 41 Le lesioni hanno tipicamente un’area centrale atrofica o ulcerata circondata da strie bianche radiali. I margini della lesione sono meno definiti rispetto al lichen planus orale. La maggior parte dei pazienti con manifestazioni orali del lupus eritematoso avrà anche lesioni cutanee concomitanti e altre caratteristiche del lupus eritematoso come la fotosensibilità.41
Le caratteristiche istologiche del lupus eritematoso orale non sono specifiche e si sovrappongono ad altre lesioni lichenoidi orali tra cui il lichen planus orale, la reazione lichenoide orale da contatto e la reazione lichenoide orale da farmaci.42, 43 L’epitelio può variare da atrofico a iperplastico con tamponamento di cheratina e membrana basale ispessita. L’infiammazione nella lamina propria può essere mista o ricca di linfociti e può variare da paucicellulare a bendaggio, simile al lichen planus orale. Gli infiltrati infiammatori perivascolari sono di solito presenti, ma questo reperto si sovrappone alla reazione orale lichenoide da contatto e alla reazione orale lichenoide da farmaci. Si possono osservare corpi di Civatte e mucosite d’interfaccia e si può osservare un’incontinenza di melanina adiacente all’epitelio. L’immunofluorescenza diretta del tessuto perilesionale del lupus eritematoso sistemico orale e del lupus eritematoso discoide mostra depositi granulari o ispidi di IgG, IgM, e/o C3 nel BMZ.3, 4, 42 Questi risultati sono presenti praticamente in tutti i casi di lupus eritematoso sistemico, mentre l’immunofluorescenza diretta è positiva in ~70% dei campioni di tessuto del lupus eritematoso discoide. L’immunofluorescenza indiretta è generalmente negativa nel lupus eritematoso discoide, mentre gli anticorpi antinucleari (ANA) sono un segno distintivo sierologico nel lupus eritematoso sistemico.
La malattia cronica da trapianto contro l’ospite è una grave complicazione dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (trapianto di midollo osseo). Fino all’80% dei riceventi del trapianto può sviluppare una malattia cronica da trapianto contro l’ospite, di solito entro i primi 6-24 mesi dopo il trapianto.1, 44 Le aree più comunemente colpite sono la pelle, il fegato, il cavo orale e gli occhi, e in alcuni casi la malattia cronica da trapianto contro l’ospite orale può essere l’unico sito anatomico interessato.45 La malattia cronica da trapianto contro l’ospite orale può avere una varietà di presentazioni, alcune delle quali si sovrappongono clinicamente al lichen planus orale. La forma reticolare è la più comune, con o senza erosioni che imitano il lichen planus orale. I pazienti con diagnosi di malattia cronica da trapianto contro l’ospite hanno un rischio aumentato per lo sviluppo del cancro orale e dovrebbero essere sottoposti a screening annuale.46, 47
Una storia clinica appropriata è necessaria per formulare una diagnosi poiché il lichen planus orale e la malattia cronica da trapianto contro l’ospite hanno un’istologia sovrapponibile.48, 49 Possono essere presenti numerosi corpi colloidi insieme alla degenerazione delle cellule basali. L’infiltrato infiammatorio nella malattia cronica da trapianto contro l’ospite può essere misto e contenere plasmacellule ed eosinofili e può anche non essere così intenso come nel lichen planus orale. I risultati dell’immunofluorescenza diretta sono simili al lichen planus orale e l’immunofluorescenza indiretta è negativa.
La stomatite ulcerosa cronica è una rara malattia mucocutanea che può simulare sia il lichen planus orale erosivo che il pemfigoide della mucosa. Descritta per la prima volta nel 1990, l’esatta incidenza è sconosciuta con circa 50 casi riportati fino ad oggi.50, 51, 52 Come il lichen planus orale, la stomatite ulcerosa cronica colpisce soprattutto le donne nella quinta-sesta decade. La stomatite ulcerosa cronica coinvolge soprattutto la gengiva, la lingua e la mucosa buccale, ma può colpire tutti i siti anatomici orali. Il coinvolgimento gengivale si presenta come una gengivite desquamativa indistinguibile dal lichen planus orale e dal pemfigoide della membrana mucosa.50, 52
Istologicamente, non sono presenti caratteristiche uniche che consentano di differenziare la stomatite ulcerosa cronica dal lichen planus orale. Si vede un infiltrato prevalentemente linfocitario a banda, degenerazione idropica delle cellule basali, corpi citoidi ed epitelio squamoso stratificato atrofico.52, 53 Fortunatamente, l’immunofluorescenza diretta può separare la stomatite ulcerosa cronica dal lichen planus orale. L’immunofluorescenza diretta del tessuto perilesionale nella stomatite ulcerosa cronica dimostra anticorpi IgG nei nuclei delle cellule epiteliali basali e parabasali in un pattern maculato e/o granulare noto come pattern specifico dell’epitelio stratificato-ANA.50, 51, 53 Alcune malattie autoimmuni tra cui il lupus eritematoso, la sclerodermia, la sindrome CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, coinvolgimento esofageo, sclerodattilia e telangiectasia) hanno un pattern ANA negli epiteli; tuttavia, a differenza della stomatite ulcerosa cronica, i depositi autoanticorpali sono presenti nello strato spinoso. Tuttavia, il taglio tangenziale può creare difficoltà di interpretazione. Una banda di fibrina ispida al BMZ può anche essere vista all’immunofluorescenza diretta simile al lichen planus orale. L’ANA-SES è identificato dall’immunofluorescenza indiretta usando l’esofago di cavia o di scimmia come substrato tissutale nella stomatite ulcerosa cronica.50