Modelli animali
HIV-1 può essere trasmesso agli scimpanzé590,591 e ai macachi dalla coda di maiale (Macaca nemestrina), ma nessuno di questi modelli può riprodurre la patologia dell’AIDS umano. L’HIV-1 può replicarsi anche in topi transgenici immunodeficienti incisi con tessuti linfoidi fetali umani (topi “SCID-hu”) o con leucociti di sangue periferico umano adulto (topi “hu-PBL-SCID”)592 o in topi immunodeficienti umanizzati trapiantati con cellule staminali ematopoietiche di sangue cordonale umano.593-595 Più recentemente, i topi umanizzati sono stati utilizzati per studiare l’efficacia dei bNAbs consegnati da vettori nella prevenzione dell’infezione da HIV.596,597
Il SIVmac si trasmette facilmente e causa facilmente l’AIDS nei macachi rhesus, specialmente in quelli provenienti dall’India.598,599 Infatti, l’infezione delle scimmie macaco con il SIVmac ricapitola gli effetti patogeni dell’HIV-1 negli esseri umani e fornisce il modello animale più affidabile per testare le terapie antivirali e i vaccini candidati contro l’HIV-1 oggi disponibili.600-603 Come per l’HIV-1, i primi bersagli cellulari del SIV sono le cellule T CD4+ CCR-5+ della memoria nel tessuto linfoide del tratto genitale e nel GALT, che ha caratteristiche anatomiche e funzionali uniche che lo rendono un importante serbatoio per il sequestro, la persistenza e la replicazione continua del virus.227 La percentuale di cellule T CD4+ nella lamina propria dell’intestino di macachi infettati dal SIV è diminuita drasticamente dal 67% negli animali non infetti al 6% a 21 giorni dall’infezione.189,604-609 La trasmissione mucosale dell’HIV può anche essere modellata nel sistema SIV-rhesus macaco, inclusa la trasmissione del virus associata alle cellule.610-612
I carichi virali plasmatici al picco dell’infezione primaria da SIV e al set-point durante l’infezione cronica da SIV nei macachi sono paralleli a quelli osservati negli umani infettati da HIV-1.611 Alcuni animali mantengono cariche virali elevate e progrediscono rapidamente verso l’AIDS, come i fast progressors umani, mentre altri contengono la viremia spontaneamente e progrediscono lentamente verso la malattia, come i nonprogressori umani a lungo termine infettati da HIV-1, o quelli che mantengono cariche virali appena rilevabili senza trattamento, come i controllori umani.613 Sono stati identificati diversi aplotipi MHC di classe I delle scimmie, come Mamu-A*01, Mamu-B*08, e Mamu-B*17, che si correlano con il controllo d’élite della carica virale e la relativa resistenza degli animali alla progressione verso l’AIDS indotto dal SIV,614,615 come è stato osservato negli umani con gli aplotipi HLA-B*27, HLA-B*57, o HLA B*58, nei controllori dell’HIV e nei controllori d’élite.452,616-622
C’è solo, tuttavia, un numero limitato di isolati di SIV che possono essere usati per testare la protezione attraverso ceppi di virus geneticamente diversi, un ostacolo importante per qualsiasi test sul campo di un vaccino contro l’HIV. Inoltre, a causa di una completa differenza tra l’antigenicità del SIV e dell’HIV-1 Env, il modello SIV/macaque non permette di valutare il ruolo degli anticorpi neutralizzanti specifici dell’HIV nella protezione indotta dal vaccino.623 Per alleviare questa difficoltà, sono stati ingegnerizzati dei virus chimerici SIV/HIV, chiamati SHIV, che combinano i geni env-tat e rev dell’HIV-1 con i geni gag-pol-vif e nef del SIVmac e si replicano ad alti titoli nelle scimmie cynomolgus e rhesus.624,625 Passaggi seriali di questi virus ibridi nelle scimmie possono portare all’emergere di ceppi di SHIV patogeni stabili in grado di indurre deplezione delle cellule T CD4+ e AIDS negli animali, come SHIV89.6P, un virus X4,626,627 o SHIVSF162P3, un virus R5.628 La trasmissibilità relativa di uno SHIV di clade C R5 (SHIV-1157ipd3N4) attraverso diverse vie mucosali è stata trovata parallela al rischio relativo di trasmissione sessuale negli esseri umani, la sfida rettale richiede il minor numero di virus, seguita dalla via vaginale e poi orale,629 come osservato negli esseri umani.630-633
Come risultato, il modello SHIV/macaque è ampiamente utilizzato per i test preclinici dei candidati vaccini HIV. Paradossalmente, però, gli SHIV X4 altamente virulenti, come SHIV89.6P, sono relativamente facili da controllare con la vaccinazione, mettendo in dubbio la loro validità come modello per l’efficacia del vaccino HIV, specialmente quando il punto finale è il controllo dell’infezione.226,602,623,634
I modelli di scimmia soffrono del fatto che una dose molto alta di virus è tipicamente usata per sfidare gli animali negli esperimenti di efficacia della protezione vaccinale in modo da raggiungere il 100% di assunzione del virus nel gruppo placebo dopo una singola esposizione. Queste dosi sono più alte della quantità di virus nelle esposizioni naturali negli esseri umani.635,636 La difficoltà è stata eliminata usando ripetute sfide mucosali a basse dosi, dopo che è stato dimostrato che sfide a basse dosi di SIV (10-50 TCID50 ) hanno portato alla stessa cinetica virale e immunologica dell’infezione di una sfida ad alte dosi.637 Più recentemente, è stato dimostrato che la protezione nei macachi con candidati analoghi a un vaccino HIV valutato negli studi clinici dipende dalla dose di SIV al momento dell’esposizione al challenge.638
Una variabile nel campo dei vaccini HIV relativa all’uso di modelli SIV e SHIV che beneficerebbe di una standardizzazione è la definizione di “protezione” nel contesto degli studi su vaccini e challenge. Sebbene sia chiaro che la prevenzione completa dell’infezione è sinonimo di protezione, è meno chiaro quando la misura dell’efficacia protettiva è la soppressione della carica virale, o la riduzione del rischio di acquisizione per esposizione a seguito di sfide virali ripetitive.639 Un’altra limitazione dei modelli di scimmia deriva dal numero solitamente basso di animali che possono essere usati negli esperimenti sui vaccini, i cui risultati quindi spesso mancano di sufficiente significatività statistica.