Malattia legata alle IgG4: cosa deve sapere l’ematologo

Abstract

La malattia legata alle IgG4 è una condizione fibro-infiammatoria che può colpire quasi tutti gli organi. Le presentazioni comuni includono l’ingrandimento delle ghiandole salivari e lacrimali, la malattia orbitale, la pancreatite autoimmune, la fibrosi retroperitoneale e la nefrite tubulointerstiziale. Questa revisione si concentra sulle manifestazioni ematologiche della malattia IgG4-correlata, tra cui linfoadenopatia, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale. La malattia può essere facilmente mancata da ematologi ignari, poiché i pazienti possono presentare problemi clinici che imitano disturbi come la malattia di Castleman multicentrica, il linfoma, le neoplasie delle plasmacellule e le sindromi ipereosinofile. Quando si sospetta una malattia legata alle IgG4, l’elettroforesi delle proteine sieriche e le sottoclassi delle IgG sono utili come test iniziali, ma una diagnosi istologica certa è essenziale sia per confermare la diagnosi che per escludere i mimetici. Le caratteristiche istopatologiche centrali sono un infiltrato denso, policlonale, linfoplasmatico arricchito da plasmacellule IgG4-positive (con un rapporto IgG4/IgG >40%), fibrosi storiforme e flebite obliterante. Importante per gli ematologi, queste ultime due caratteristiche sono viste in tutti i tessuti tranne il midollo osseo e i linfonodi, rendendo questi due siti non ottimali per la conferma istologica. Molti pazienti seguono un decorso indolente e rispondono bene al trattamento, ma una percentuale significativa può avere complicazioni altamente morbose o fatali come la periaortite, la grave fibrosi retroperitoneale o la pachimeningite. I corticosteroidi sono efficaci ma causano un nuovo o peggioramento del diabete in circa il 40% dei pazienti. I tassi di risposta iniziali al rituximab sono alti, ma le remissioni durature sono rare. Regimi di chemioterapia più intensivi possono essere richiesti in rari casi di malattia grave e refrattaria, e la terapia mirata contro i plasmablasti, le IgE e altri biomarcatori della malattia garantiscono ulteriori esplorazioni.

Caso esemplare

Un uomo coreano di 80 anni è stato inviato per la valutazione di una linfoadenopatia cronica, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale. Aveva dolori addominali dagli anni ’70 e inizialmente si pensava che avesse la malattia di Crohn, successivamente complicata dal restringimento idiopatico del dotto biliare comune. Negli anni ’90, gli fu trovata una massa renale alla tomografia computerizzata che si sospettava fosse un linfoma, ma dopo la resezione della massa, l’istologia era in accordo con la fibrosclerosi multifocale. Al momento del rinvio, il suo esame fisico ha rivelato una ghiandola sottomandibolare sinistra bassa, soda e leggermente allargata, nessun rigonfiamento della ghiandola lacrimale e più linfonodi inguinali molli di 2 cm o più piccoli bilateralmente. La sua conta dei globuli bianchi era 8,3×109/L, la conta degli eosinofili 2,0×109/L (valori normali <0,7×109/L), la concentrazione di creatinina 140 μmol/L, le proteine totali 87 g/L (valori normali <82 g/L), con un aumento policlonale delle gamma globuline sull’elettroforesi delle proteine del siero di 20,5 g/L (valori normali <14 g/L), e le IgG totali di 28.9 g/L (valori normali <18,5 g/dl).

Introduzione

La malattia legata all’immunoglobulina G4 (IgG4-RD) è una malattia cronica immuno-mediata che può presentarsi con lesioni tumorali, fibrosi e un infiltrato policlonale IgG4-positivo (IgG4) arricchito di plasmacellule in quasi ogni sito anatomico. In molti centri, la terapia sistemica è guidata da reumatologi, ma quasi ogni specialità medica, chirurgica e patologica deve essere consapevole di questa entità e delle sue manifestazioni proteiformi. Il coinvolgimento degli organi che formano il sangue e linfoidi, che si manifesta come linfoadenopatia, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale, è comune e la IgG4-RD spesso imita altre condizioni ematologiche come la malattia di Castleman multicentrica, il linfoma, le neoplasie delle plasmacellule e le sindromi ipereosinofile (HES). Questa rassegna fornisce una panoramica delle IgG4-RD con particolare attenzione agli aspetti più rilevanti per la pratica clinica dell’ematologia.

Nei primi anni 2000, durante la ricerca di biomarcatori non invasivi per distinguere la pancreatite sclerosante (autoimmune) dal cancro del pancreas, i ricercatori giapponesi hanno notato una banda in rapido movimento nella regione beta-gamma dell’elettroforesi delle proteine del siero dei pazienti con pancreatite sclerosante. Questa banda rappresentava IgG4 sieriche marcatamente elevate.1 Successivamente, abbondanti plasmacellule policlonali IgG4 sono state trovate all’interno di un infiltrato linfoplasmatico in campioni di tessuto di pazienti con pancreatite autoimmune e nei tessuti circostanti, inclusi il fegato e la cistifellea.2 Una volta che questa entità è stata riconosciuta come una malattia distinta con caratteristiche istologiche caratteristiche, molti disturbi storicamente “idiopatici” ed eponimi come la fibrosclerosi multifocale (fibrosi mediastinica e retroperitoneale), il tumore di Kuttner (sialadenite sclerosante cronica) e la tiroidite di Reidel (infiltrazione legnosa della tiroide) sono risultati essere parte dello spettro delle IgG4-RD.3 Nei primi giorni della sua scoperta sono stati proposti numerosi nomi, tra cui “malattia sclerosante legata alle IgG4”, “malattia sistemica legata alle IgG4”, “sindrome linfoproliferativa multiorgano legata alle IgG4” e “sindrome plasmocitica sistemica legata alle IgG4”. Un gruppo internazionale di ricercatori, provenienti principalmente dal Giappone, dagli Stati Uniti e dall’Europa, si è riunito a Boston nel 2011 e ha concordato una nomenclatura e criteri diagnostici uniformi.3 Il nome accettato di “malattia IgG4-correlata” riflette l’universalità dell’infiltrazione delle plasmacellule IgG4 negli organi coinvolti, nonché la frequenza dell’aumento delle IgG4 nel siero, piuttosto che un ruolo patogenetico delle IgG4 in sé.4 L’ampia varietà di manifestazioni della malattia deriva non solo dal coinvolgimento di più organi, ma anche dal fatto che diversi organi possono essere coinvolti in modo metacrono. Presentazioni comuni sono l’ingrossamento delle ghiandole salivari (parotide e sottomandibolare) e lacrimali (malattia di Mickulicz), linfoadenopatia, pseudotumore orbitale, pancreatite, colangite sclerosante, fibrosi retroperitoneale e nefrite tubulointerstiziale.5

Epidemiologia e fisiopatologia

Il mancato riconoscimento ha ostacolato stime accurate del peso epidemiologico di questa malattia, ma un punto di partenza è la prevalenza della pancreatite autoimmune in Giappone, che è aumentata da 2,2/100 000 nel 2007 a 4,6/100 000 nel 2011. L’aumento è quasi certamente dovuto ad un maggiore riconoscimento, e dato che il coinvolgimento pancreatico è presente in circa il 20-25% dei casi di IgG4-RD, la vera prevalenza della malattia è probabilmente molto più alta. C’è una preponderanza maschile di 2:1 e l’età media dei pazienti affetti alla diagnosi è nella sesta o settima decade di vita. A parte un caso di gemelli identici con IgG4-RD,6 le prove di suscettibilità genetica sono scarse. I casi pediatrici sono rari, ma una recente revisione ha identificato 25 casi nei bambini, di cui 11 con malattia orbitale e tre con pancreatite autoimmune.7

A prima vista, la presenza di IgG4 nel siero e di plasmacellule IgG4 nei tessuti, l’aumento dei plasmablasti IgG4 nel siero e la reattività al rituximab suggeriscono che l’attivazione delle cellule B guida la malattia.8 Tuttavia, non si pensa che l’anticorpo IgG4 in sé sia patogeno poiché non lega il complemento, non forma tradizionalmente immunocomplessi e i pazienti con altre condizioni con IgG4 sieriche marcatamente elevate, come il mieloma IgG4, non sviluppano caratteristiche della IgG4-RD.109 Studi recenti hanno dimostrato che una popolazione non convenzionale di linfociti T citotossici CD4SLAMF7 è centrale nella patogenesi della malattia.11 Istopatologicamente, le cellule B policlonali si trovano in gruppi vicino a queste cellule T CD4, che sono tra le cellule più abbondanti nei tessuti colpiti. L’espansione oligoclonale di questi linfociti T citotossici CD4 nel sangue periferico può spiegare gli alti tassi di positività della clonalità delle cellule T determinati dall’analisi della reazione a catena della polimerasi.12 Queste cellule T CD4 producono citochine profibrotiche come l’interleuchina-1, il fattore di crescita-beta trasformante e l’interferone-gamma, nonché molecole citolitiche come il granzima A e B e la perforina.13 Questi linfociti T citotossici sono probabilmente sostenuti dalla continua presentazione di antigeni da parte delle cellule B e dei plasmablasti. Gli autoantigeni responsabili non sono stati identificati definitivamente, ma l’annessina A11 e la galactina-3 sono state entrambe recentemente implicate nella IgG4-RD.1514 La risposta autoanticorpale alla galactina-3 è principalmente degli isotipi IgG4 e IgE, che si correla con le tipiche risposte immunoglobuliniche viste nella IgG4-RD.

Presentazione clinica

La IgG4-RD può colpire quasi tutti gli organi tranne il tessuto sinoviale. Questa malattia “fibro-infiammatoria” si presenta con infiltrati infiammatori tumefattivi (gonfi) e fibrosi con una predilezione per il tessuto ghiandolare. La Figura 1 illustra le manifestazioni della IgG4-RD per sistema d’organo. Le manifestazioni d’organo più comuni di due grandi coorti, una giapponese e una americana, sono mostrate nella tabella 1.1716 Nei pazienti che presentano le caratteristiche più note della IgG4-RD, come la pancreatite autoimmune, la malattia orbitale e il coinvolgimento delle ghiandole salivari maggiori, la malattia tende ad essere riconosciuta e confermata istologicamente prima, ma i pazienti indirizzati agli ematologi possono presentare caratteristiche meno evidenti della IgG4-RD, ed è necessario un alto indice di sospetto per arrivare ad una diagnosi precisa. Motivi comuni per l’invio a un ematologo includono linfoadenopatia, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale.

Figura 1. Manifestazioni della malattia legata alle IgG4 per sistema di organi. Le caratteristiche più comuni della malattia primaria sono indicate in grassetto.

Tabella 1.Caratteristiche cliniche dei pazienti di due grandi coorti pubblicate.

Linfadenopatia

La linfoadenopatia legata alle IgG4 è una delle tre manifestazioni più comuni della IgG4-RD, che colpisce il 30-60% dei pazienti con IgG4-RD nella maggior parte delle grandi coorti (Tabella 1).17165 La IgG4-lymphadenompatia può essere generalizzata o localizzata (quest’ultima tipicamente contigua ad organi coinvolti come pancreas e polmoni). L’allargamento parallelo delle ghiandole salivari, lacrimali e parotidi è comune. Sono stati descritti cinque sottotipi morfologici, che mostrano tutti un aumento delle plasmacellule IgG4 (vedi Figura 2 per esempi):2018

• Malattia di Castleman multicentrica: architettura nodale conservata con sinusoidi brevettati e follicoli iperplastici; abbondanti plasmacellule mature nelle aree interfollicolari con alcuni eosinofili, simili alla linfoadenopatia nella malattia di Castleman multicentrica o nella malattia autoimmune.
• Iperplasia follicolare reattiva: aumento delle plasmacellule IgG4+ nei centri germinali e spesso nelle zone interfollicolari con alcuni eosinofili presenti.
• Modello di espansione interfollicolare: zone interfollicolari espanse con piccoli linfociti, plasmablasti e plasmacellule mature ed eosinofili che possono assomigliare al linfoma (per esempio il linfoma angioimmunoblastico). Esempi sono dati nella Figura 2A-C.
• Trasformazione progressiva di tipo centro germinale: follicoli sparsi più grandi o trasformati contenenti plasmacellule. Un esempio è riportato nella Figura 2D,E.
• Simile pseudotumorale infiammatorio: linfonodo parzialmente cancellato da un infiltrato fibro-infiammatorio e fibrosi storiforme; questo sottotipo è considerato il più specifico per IgG4-RD nei linfonodi. Un esempio è riportato nella Figura 2F.

Figura 2. Linfonodi nella malattia IgG4-related. (A,B) Un esempio del pattern interfollicolare della linfoadenopatia IgG4-correlata, con plasmacellule mature, molte delle quali esprimono IgG4, distribuite tra i follicoli benigni. (A) Colorazione con ematossilina ed eosina. (B) Immunoistochimica delle IgG4. (C) Una biopsia linfonodale con ago da un caso diverso con il modello interfollicolare (colorazione ematossilina ed eosina). (D,E) Un caso di IgG4-lymphadenoapthy con una trasformazione progressiva del pattern del centro follicolare, con le plasmacellule all’interno del follicolo vero e proprio. (D) Colorazione con ematossilina ed eosina. (E) Immunoistochimica delle IgG4. (F) Un esempio di una lesione simile a una massa (pseudotumore infiammatorio) con fibrosi densa e iperplasia follicolare associata in un caso di IgG4-lymphadenoapthy (ematossilina ed eosina).

La linfoadenopatia IgG4-correlata è stata giustamente definita sia “un’entità sottodiagnosticata che sovradiagnosticata”:19 sottodiagnosticata perché se non viene inclusa nella diagnosi differenziale, le colorazioni IgG4 e IgG possono non essere effettuate e la malattia può sfuggire, e sovradiagnosticata perché un aumento delle plasmacellule IgG4 può essere visto in condizioni che vanno dalla malattia di Rosai-Dorfman-Destombes alla vasculite infiammatoria.2221 Sebbene non sia il tessuto ottimale per fare la diagnosi istologica di IgG4-RD, in un paziente con caratteristiche cliniche tipiche come la pancreatite autoimmune o la fibrosi retroperitoneale, una biopsia linfonodale può essere sufficiente per la diagnosi se la biopsia di altri organi interessati non è fattibile. Data la bassa specificità dell’aumento delle plasmacellule IgG4 nel linfonodo e i modelli istologici variabili, la maggiore utilità della biopsia linfonodale è forse l’esclusione di altre diagnosi, come il linfoma e la malattia di Castleman associata all’HHV8. Il ruolo della biopsia linfonodale è ulteriormente discusso nella sezione “Diagnosi e stadiazione”.

Eosinofilia

Circa il 40% dei pazienti con IgG4-RD ha eosinofilia nel sangue periferico, spesso accompagnata da asma e atopia.23 Quindi, la IgG4-RD è una causa importante e sottovalutata di eosinofilia reattiva o secondaria.12 HES e IgG4-RD coinvolgono comunemente la pelle, i polmoni, il tratto gastrointestinale e i linfonodi.12 La HES idiopatica e l’ipereosinofilia di significato sconosciuto sono diagnosi di esclusione e rappresentano una percentuale sostanziale (30-50%) delle diagnosi dei pazienti valutati per l’eosinofilia.2624 Valutare questi pazienti per l’IgG4-RD è un aspetto importante e sottovalutato della loro cura. Infatti, in precedenza abbiamo pubblicato un case report con un’etichetta diagnostica di HES idiopatica, rivisto da diversi esperti mondiali di eosinofilia che hanno concordato con la diagnosi, che in seguito si è rivelata essere IgG4-RD.2827 I risultati di un disordine clonale mieloide come l’aumento delle cellule blastiche, il cariotipo anomalo, le mutazioni in PDGFR-alfa/beta, FGFR-1 e PCM1-JAK2 non sono visti nella IgG4-RD. Tuttavia, differenziare la variante linfocitaria HES dalla IgG4-RD può essere più difficile. I fenotipi aberranti delle cellule T riscontrati nella variante linfocitaria della HES, compreso l’aumento delle cellule T CD4CD3, CD3/CD4/CD8 e CD4/CD7, con o senza clonalità delle cellule T come determinato dall’analisi della reazione a catena della polimerasi, sono stati tutti riportati nella IgG4-RD.2912 L’aumento dei depositi di IgG4 è stato trovato in campioni di tessuto di pazienti adulti e pediatrici con esofagite eosinofila.3330 In contrasto con la HES e la leucemia eosinofila cronica, l’eosinofilia secondaria a IgG4-RD è tipicamente da lieve a moderata, raramente superiore a 5×10/L e tipicamente abbastanza evanescente, essendo ablata dagli steroidi o dalla terapia con rituximab.

Ipergammaglobulinemia policlonale

Come per l’eosinofilia, IgG4-RD rappresenta una nuova importante considerazione diagnostica nei pazienti con ipergammaglobulinemia. Un livello elevato di IgG4 nel siero, spesso accompagnato da un aumento di IgG1, causa un’ipergammaglobulinemia policlonale. Raramente, questa elevazione può essere sufficiente a provocare una sindrome da iperviscosità policlonale.342827 Non è noto cosa causi la produzione esuberante di immunoglobuline IgG4, attualmente considerata un epifenomeno piuttosto che un contributo alla patogenesi della malattia.8 Non sorprende che le catene leggere libere nel siero tendano ad essere anormalmente elevate.35 Le IgE sono spesso marcatamente aumentate, in particolare nei pazienti con eosinofilia e atopia, mentre i livelli di IgA e IgM sono normali o modestamente elevati. Le IgG4 sieriche tipicamente corrono nella regione gamma veloce o beta-gamma sull’elettroforesi delle proteine sieriche, e quindi il tipico profilo elettroforetico di un paziente con IgG4-RD dimostra un’ipergammaglobulinemia policlonale con bridging beta-gamma. Questo modello a volte prominente dipende dalla concentrazione di IgG4 ed è evidenziato nella Figura 3. L’ipergammaglobulinemia può essere scambiata per un aumento policlonale di IgA, una gammopatia monoclonale di significato indeterminato o una gammopatia “biclonale” IgG kappa e lambda, poiché i medici di laboratorio possono non avere familiarità con le bande dense di IgG-lambda e kappa che in realtà rappresentano IgG4 policlonali.3736 Alcuni pazienti sono stati addirittura trattati per il mieloma prima di scoprire successivamente che la causa delle loro anomalie proteiche, della plasmocitosi e della malattia renale è la IgG4-RD.389 I medici di laboratorio devono quindi considerare la diagnosi differenziale del bridging beta-gamma e ordinare o suggerire ulteriori indagini per chiarire la clonalità e la composizione della catena pesante, se necessario.4039

Figura 3.Elettroforesi delle proteine del siero che mostra i modelli elettroforetici per quattro pazienti con elevazioni da lievi a grossolane della concentrazione di IgG4 tra due per pazienti con bassa concentrazione di IgG4. Le proprietà fisico-chimiche della catena pesante IgG4 determinano una posizione anodica relativa (spostamento verso l’albumina) delle gamma globuline quando le IgG4 diventano la gamma globulina predominante. Oltre alle IgG4, le immunoglobuline IgA sono frequentemente osservate nel confine tra le regioni beta e gamma. Le bande monoclonali possono anche migrare in questa regione come mostrato nel gel (la gammopatia monoclonale in questo caso è una banda monoclonale IgG1 che ha proprietà fisico-chimiche atipiche per le immunoglobuline IgG1, che si trovano normalmente in una posizione più catodica). NC: controllo normale, MG: gammopatia monoclonale.

Prima del riconoscimento della IgG4-RD, un’ampia casistica di 130 pazienti con ipergammaglobulinemia policlonale >30 g/L all’elettroforesi delle proteine sieriche ha mostrato che le diagnosi singole più comuni erano malattie epatiche (79/130, 66%), malattie del tessuto connettivo (28/130, 22%), infezioni croniche (8/130, 6%) e disturbi ematologici (7/130, 5%).41 In un recente studio monocentrico su 70 pazienti con aumenti policlonali di IgG ≥20 g/L è stato riscontrato che 14 (20%) avevano IgG4-RD come causa della loro ipergammaglobulinemia, indicando che una parte sostanziale dei pazienti con ipergammaglobulinemia ha IgG4-RD come causa sottostante.42 La scoperta della IgG4-RD ha anche portato a un maggiore riconoscimento di altri aumenti della sottoclasse IgG con malattie specifiche, come l’epatite C e la gammopatia mono-clonale di significato indeterminato con IgG1, l’ipotiroidismo e la sindrome dell’intestino irritabile con IgG2, l’artrite reumatoide con aumento di IgG3 e IgG1 e la malattia celiaca con IgG4.43

Il mieloma IgG4 è stato descritto ma è raro; una grande serie di casi ha trovato che 6/158 biopsie del midollo osseo in pazienti con mieloma esprimevano IgG4, in linea con la frazione relativamente piccola delle gamma globuline circolanti complessive normalmente costituita dal sottotipo IgG4.10 È stato riportato un caso di POEMS del sottotipo IgG4.44 La morfologia del midollo osseo può simulare un mieloma con plasmacitosi florida,459 anche se, nella nostra esperienza, l’esame del midollo osseo è molto insensibile per la diagnosi di IgG4-RD, con molti casi che non mostrano alcun aumento delle plasmacellule o dei linfociti nonostante una florida ipergammaglobulinemia.

Importanti imitatori della malattia IgG4-correlata

La sfida diagnostica della IgG4-RD per gli ematologi è accresciuta dalla sovrapposizione delle caratteristiche cliniche e di laboratorio con quelle di una serie di altre malattie ematologiche tra cui il linfoma, le neoplasie delle plasmacellule e i disturbi istiocitari (Tabella 2). Oltre alle malattie discusse in questa sezione e presentate nella Tabella 2, ci sono numerosi mimicatori non ematologici recensiti in dettaglio altrove.46 Un’attenta revisione dei campioni istologici e la correlazione con i risultati clinici, di laboratorio e radiologici sono fondamentali per solidificare la diagnosi corretta. La malattia di Castleman multicentrica e la IgG4-RD mostrano una notevole sovrapposizione data l’alta frequenza di linfoadenopatia, infiltrati tissutali arricchiti di plasmacellule IgG4 ed elevati livelli sierici di IgG4 osservati in entrambe le malattie.18 Tuttavia, la IgG4-RD colpisce in genere pazienti più anziani, raramente presenta le caratteristiche infiammatorie sistemiche “iper-interleuchina-6” della malattia di Castleman multicentrica, come febbre ed elevata proteina C-reattiva, e le caratteristiche istologiche sono distinte. I disordini istiocitari Rosai-Dorfman-Destombes e la malattia di Erdheim-Chester causano entrambi lesioni infiammatorie di massa che possono simulare la IgG4-RD. La valutazione istopatologica della malattia di Rosai-Dorfman-Destombes può mostrare un arricchimento di plasmacellule IgG4,4722 ma tipicamente nel contesto degli istiociti CD68 S100, spesso associati a emperipoli. La classificazione più recente dei disordini istiocitari raccomanda di valutare i casi sospetti di malattia di Rosai-Dorfman-Destombes per un aumento delle plasmacellule IgG4,48 ma in assenza di altre prove di un legame fisiopatologico comune, la malattia di Rosai-Dorfman-Destombes non è considerata parte dello spettro della IgG4-RD o viceversa.49 Un terzo dei pazienti con la malattia di Erdheim-Chester ha una fibrosi retroperitoneale, che può far sorgere il sospetto di IgG4-RD; tuttavia, più del 95% dei pazienti con la malattia di Erdheim-Chester ha un coinvolgimento scheletrico, che, a parte rari casi di fibrosi eosinofila angiocentrica legata alle IgG4 (lesioni distruttive della linea mediana della testa e del collo), non è generalmente visto nella IgG4-RD.50 L’istologia della malattia di Erdheim-Chester mostra un’infiltrazione istiocitaria CD68S100CD1a spesso con “istiociti schiumosi”.51 La sarcoidosi extrapolmonare può condividere caratteristiche cliniche simili a quelle della IgG4-RD, tra cui ipergammaglobulinemia policlonale, linfoadenopatia, noduli polmonari, mesenterite sclerosante e pachimeningite. L’associazione tra IgG4-RD e linfoma maligno è stata ampiamente studiata. Nei pazienti asiatici è stato descritto il linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), in particolare dei tessuti oftalmologici, mentre nelle popolazioni occidentali è stata riportata una varietà di istologie (grandi cellule B diffuse, follicolari, linfoplasmacitiche e MALT).5352 Ci sono anche segnalazioni di casi di IgG4-RD concomitanti a sindrome linfoproliferativa autoimmune.5554

Tabella 2.Malattie che imitano le manifestazioni ematologiche della IgG4-RD (linfoadenopatia, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale).

Caso continuato

Sospettando che il paziente avesse la IgG4-RD, sono state analizzate le sottoclassi di IgG nel siero. Il suo livello sierico di IgG4 era marcatamente elevato a 11,6 g/L (valori normali <1,35). I blocchi di tessuto dalla sua precedente nefrectomia sono stati recuperati e l’esame patologico ha mostrato un infiltrato linfoplasmatico, moderata eosinofilia tissutale e fibrosi interstiziale e atrofia. La colorazione per IgG4 e IgG ha rivelato abbondanti plasmacellule IgG4+ con >40 plasmacellule IgG4+ per campo ad alta potenza e un rapporto IgG4/IgG >40%. La tomografia computerizzata di collo, torace, addome e bacino ha rivelato noduli polmonari multipli, linfoadenopatia carnale e una densità di tessuto molle che racchiude le arterie coronarie principali, una precedente nefrectomia destra e atrofia pancreatica. Il suo punteggio di attività IgG4-RD Responder Index era 12.

Diagnosi e stadiazione

Un’anamnesi accurata e un esame fisico approfondito, che tenga conto di indizi come una storia di gonfiore ghiandolare crescente e decrescente, sintomi sicca e pancreatite o ittero inspiegabili, devono essere accompagnati da studi sulle proteine del siero. La conferma istologica della malattia è essenziale, e una volta stabilita la diagnosi, le indagini per valutare il coinvolgimento sintomatico e subclinico degli organi, come la fibrosi retroperitoneale precoce e l’albuminuria, sono importanti per la pianificazione della gestione. L’IgG4-RD Responder Index è uno strumento standardizzato e validato per la valutazione dell’attività della malattia alla valutazione iniziale e al successivo follow up.5756 Gli esami di laboratorio e di imaging suggeriti sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3.Esami diagnostici e di stadiazione nella IgG4-RD.

Studi delle proteine del siero

Circa il 70% dei pazienti con IgG4-RD ha un livello elevato di IgG4 nel siero. Le sottoclassi di IgG del siero dovrebbero essere studiate insieme all’elettroforesi delle proteine del siero per escludere una paraproteina monoclonale (Figura 3). Il livello di IgG4 nel siero ha una sensibilità diagnostica che va dall’83-97% e una specificità del 60-85% con un cut-off generale di “sopra il limite superiore della norma”.6058 Tipicamente, 1,35 g/L viene usato come cut-off del biomarcatore per IgG4-RD (che corrisponde al limite superiore della norma per un metodo commerciale comune ma non per un altro) senza specificare la metodologia. Mentre IgG4 sieriche leggermente elevate possono essere viste in molte condizioni, IgG4 sieriche marcatamente elevate (>5 g/L) sono specifiche al 90% circa per IgG4-RD. A parte le differenze metodologiche, i livelli sierici di IgG4 nella IgG4-RD possono variare notevolmente a seconda dell’etnia e del grado di coinvolgimento degli organi. Nella coorte di pazienti di Boston (76% bianchi), solo 53 su 103 pazienti avevano livelli elevati di IgG4 nel siero.16 Al contrario, in una coorte di 334 pazienti giapponesi, più del 95% aveva IgG4 sieriche elevate.17 Nella nostra coorte multietnica, abbiamo scoperto che gli asiatici hanno IgG4 sieriche più alte rispetto ai non asiatici (mediana 11,2 g/L contro 2,9 g/L, P=0,0094), e le IgG4 sieriche elevate avevano una sensibilità del 96% negli asiatici rispetto al 67% nei non asiatici.61 I pazienti con coinvolgimento multiorgano o di etnia asiatica hanno tipicamente IgG4 sieriche elevate, a volte in modo marcato, come il paziente in questo caso illustrativo. Il rapporto IgG4/IgG nel siero è tipicamente >0,2 nei pazienti con IgG4-RD, anche se il rapporto non aumenta la specificità diagnostica delle sole IgG4 nel siero. La rilevazione citometrica a flusso dei plasmablasti può offrire una modalità più sensibile per la diagnosi di IgG4-RD, con una sensibilità riportata del 95% e una specificità dell’82% utilizzando un cut-off di 900/mL.62 Tuttavia, il metodo di citometria a flusso utilizzato per rilevare i plasmablasti non è ampiamente disponibile.

La maggior parte dei centri utilizza l’immunonefelometria per misurare le sottoclassi di IgG, che può causare alcuni problemi di interpretazione. I due metodi immunonefelometrici più comuni (Siemens e Binding Site) si correlano bene per quanto riguarda le IgG4, ma i valori assoluti di IgG4 differiscono di circa il 50% al limite superiore della norma.63 I livelli di IgG4 possono anche essere notevolmente sottovalutati nei casi di elevazioni estreme di IgG4 a causa dell’effetto gancio. L’effetto gancio, o fenomeno prozona, si verifica quando una quantità eccessiva di analita impedisce il legame dell’anticorpo di cattura in un test a sandwich, dando un risultato falsamente basso o normale. Le misurazioni erroneamente basse delle IgG4 sieriche riportate in letteratura riflettono questo errore.64 Inoltre, le stesse IgG4 interferiscono con la misurazione nefelometrica delle IgG1 e IgG2, in particolare, il che può oscurare il profilo immunoglobulinico che altrimenti evidenzierebbe l’aumento sproporzionato delle IgG4 sieriche.65 A causa degli errori tradizionali dell’immunonefelometria, alcuni hanno riportato erroneamente un aumento dei livelli sierici di IgG2 come marker di IgG4-RD.6866 Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che la spettrometria di massa è un’alternativa che elimina questi errori analitici ed è più conveniente dell’immunonefelometria.65

Istopatologia

Una diagnosi definitiva di malattia legata alle IgG4 richiede una conferma istopatologica, tranne nel caso della pancreatite autoimmune, in cui le caratteristiche radiologiche (ingrandimento diffuso “a salsiccia” del pancreas con bordi senza caratteristiche e aumento ritardato con o senza un bordo o “alone” simile a una capsula) possono essere sufficientemente specifiche da escludere la necessità di una biopsia dei tessuti.693 Come nella sarcoidosi, in cui i granulomi non cariati possono essere visti in qualsiasi organo colpito dalla malattia, la IgG4-RD dimostra un’istologia comune nella maggior parte della moltitudine di organi che possono essere colpiti.

Le tre principali caratteristiche istologiche della IgG4-RD nei tessuti sono: (i) un denso infiltrato linfoplasmatico policlonale arricchito da plasmacellule IgG4; (ii) fibrosi; e (iii) flebite obliterante. Per quanto riguarda l’infiltrato linfoplasmatico, il numero di plasmacellule IgG4 per campo ad alta potenza (hpf) considerato diagnostico varia a seconda del sito del tessuto, da >10/hpf nelle meningi a >100/hpf nella pelle. Indipendentemente dal sito, il rapporto delle plasmacellule IgG4/IgG è >40% nella IgG4-RD. La fibrosi è un requisito istologico per la diagnosi di IgG4-RD e deve essere disposta almeno focalmente in un modello storiforme. La fibrosi storiforme è un modello di fibrosi vorticosa, a “ruota di carro”, che può avere una distribuzione a chiazze e può, quindi, essere mancata con biopsie piccole. Nella flebite obliterante di IgG4-RD, i canali venosi sono obliterati da un infiltrato infiammatorio linfoplasmatico. I patologi esperti raccomandano di cercare arterie/arteriole in cui il vaso venoso di accompagnamento non è immediatamente evidente e può essere stato sostituito da un infiltrato infiammatorio; le macchie di elastina possono essere utili per identificare i vasi completamente obliterati.

Altre caratteristiche istopatologiche includono flebite senza obliterazione del lume e aumento del numero di eosinofili. Come nel caso illustrativo, i campioni d’archivio possono essere utilizzati per confermare una diagnosi, e molti pazienti avranno biopsie precedenti disponibili a causa del loro decorso cronico della malattia. Finché un blocco di tessuto è ancora disponibile, si possono eseguire colorazioni IgG4 e IgG. Quando è necessaria una nuova biopsia, i campioni escissionali sono preferiti alle agobiopsie del nucleo per consentire una valutazione adeguata. Attualmente non ci sono criteri stabiliti per la diagnosi citologica di IgG4-RD da un ago aspirato.

Un numero maggiore di plasmacellule IgG4 si osserva in tutti i tessuti affetti da IgG4-RD, ma questo non è, di per sé, un dato specifico. Molte condizioni infiammatorie croniche come la vasculite, la malattia infiammatoria intestinale e il linfoma possono mostrare un numero aumentato di plasmacellule IgG4 ma non condividono le altre caratteristiche istologiche di fibrosi storiforme, flebite obliterante e assenza di infiammazione granulomatosa.2119 Sfortunatamente, per gli scopi degli ematologi, il coinvolgimento del midollo osseo non è comune nella IgG4-RD e la flebite obliterante e la fibrosi storiforme (da non confondere con la mielofibrosi) non si vedono tipicamente nel midollo osseo e nei linfonodi.70 Inoltre, anche quando sono coinvolti, i linfonodi e il midollo osseo possono non mostrare un forte aumento delle plasmacellule che esprimono IgG4 rispetto alla popolazione totale di IgG, oppure i risultati possono essere solo focali. I modelli di IgG4-RD non sono stati ben stabiliti nel midollo osseo, ma la presenza di plasmacellule mature sarebbe di supporto al coinvolgimento del midollo, una volta escluse le neoplasie delle plasmacellule. Alcuni esempi di coinvolgimento del midollo nella IgG4-RD sono mostrati nella Figura 4.

Figura 4.Campioni di midollo osseo coinvolti dalla malattia IgG4-related. Entrambi i casi mostrano plasmacellule mature distribuite in tutto il midollo. Gli studi accessori hanno stabilito che queste plasmacellule erano policlonali, escludendo una neoplasia delle plasmacellule. (A,C) Macchie di ematossilina ed eosina. (B,D) Immunoistochimica IgG4.

In generale, solo gli organi con evidenza clinica o radiologica di coinvolgimento sono suscettibili di mostrare caratteristiche diagnostiche alla biopsia, e quindi la biopsia dovrebbe essere diretta all’organo interessato. I pazienti con proteinuria o lesioni renali all’imaging possono richiedere la biopsia del rene, e il coinvolgimento renale può dimostrare due modelli istologici distinti: nefrite tubulointerstiziale ipocomplementosa nell’80% dei casi, e glomerulonefrite membranoproliferativa nel 20% dei casi.70 Nei pazienti in cui gli organi interessati non sono suscettibili di biopsia, la biopsia delle ghiandole salivari minori (labbra) dovrebbe essere considerata. Anche in assenza di evidenza clinica di gonfiore delle ghiandole salivari maggiori o di sintomi di sicca, la biopsia delle ghiandole salivari minori può essere un modo minimamente invasivo per raggiungere una diagnosi istologica in alcuni pazienti. Uno studio su 66 pazienti con sospetta IgG4-RD ha riportato una sensibilità del 55% e una specificità del 100% per la biopsia delle ghiandole salivari labiali.71 Da un punto di vista pragmatico, i pazienti che hanno le classiche manifestazioni cliniche, di laboratorio e radiologiche della IgG4-RD ma sono troppo fragili per sottoporsi a un tentativo di biopsia, o nei quali le piccole biopsie non forniscono materiale diagnostico sufficiente,72 possono ricevere una diagnosi operativa di “sospetta IgG4-RD” e essere trattati come tali, purché siano stati fatti sforzi ragionevoli per escludere i mimici della IgG4-RD.

Il coinvolgimento plenico nella IgG4-RD rimane un enigma. La splenomegalia e le lesioni spleniche sono rare nei casi confermati di IgG4-RD. Una rara entità nota come trasformazione angiomatoide sclerosante della milza (SANT) è nota per essere arricchita di plasmacellule IgG4, ma non è chiaro se questa condizione faccia parte dello spettro della IgG4-RD, poiché molti pazienti con trasformazione angiomatoide sclerosante della milza non presentano altre caratteristiche della IgG4-RD.73 L’incapacità di effettuare una biopsia del tessuto splenico senza ricorrere alla splenectomia completa ostacola la caratterizzazione istologica della IgG4-RD in quest’organo.

Imaging e stadiazione

Una volta ottenuta la conferma istopatologica della diagnosi, la malattia può essere stazionata mediante tomografia computerizzata del torace, dell’addome e della pelvi.74 Sebbene l’orbita sia un organo comunemente coinvolto nella IgG4-RD, l’assenza di dacrioadenite è suggestiva dell’assenza di uno pseudotumore orbitale sottostante e quindi non è sempre necessaria una tomografia computerizzata dedicata alla testa o all’orbita.75 La tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata ha mostrato una maggiore sensibilità per il rilevamento della malattia nelle arterie, nelle ghiandole salivari e nei linfonodi in uno studio su 21 pazienti, ma sono necessarie ulteriori valutazioni per chiarire quali pazienti traggono beneficio dal metodo tomografico combinato rispetto all’imaging convenzionale.76 È importante controllare il rapporto albumina urinaria/creatinina e i livelli sierici di C3/C4 per valutare il coinvolgimento renale. Le IgG4-RD spesso si comportano in modo indolente, ma una diagnosi e una stadiazione accurate sono cruciali perché alcuni pazienti hanno una malattia asintomatica ma potenzialmente pericolosa per gli organi o per la vita, come la fibrosi retroperitoneale, la periaortite o l’arterite coronarica, l’ultima delle quali può svilupparsi improvvisamente. Inoltre, la malattia fibrotica è tipicamente irreversibile, quindi il trattamento precoce è importante.

Caso continuato

Dato il coinvolgimento multiorgano del paziente, in particolare delle arterie coronarie, è stato trattato con due dosi di rituximab 1 g somministrato per via endovenosa a distanza di 2 settimane. Il suo livello di IgG4 è migliorato da 11,6 g/L a 5,84 g/L dopo 6 mesi. Una tomografia computerizzata ripetuta del torace e dell’addome ha mostrato un miglioramento della sua vasculite coronarica, dei noduli polmonari e della linfoadenopatia e il suo punteggio di attività dell’IgG4-RD Responder Index post-trattamento era 3.

Trattamento

Gli steroidi sono la terapia di prima linea per la maggior parte dei pazienti, con un tasso di risposta globale del 93% e un tasso di risposta completa del 66% in uno studio di fase 2 su 44 pazienti con IgG4-RD del Giappone.77 Il regime usato in questo studio era prednisone 0,6 mg/kg/giorno inizialmente con una graduale diminuzione di 5 mg ogni 2 settimane.77 I pazienti con un numero più elevato di eosinofili, coinvolgimento della ghiandola lacrimale, cinque o più organi coinvolti e punteggi più alti dell’IgG4-RD Responder Index erano a più alto rischio di fallimento dei glucocorticoidi in una coorte cinese di 215 pazienti.78 Alcuni suggeriscono un dosaggio di mantenimento di prednisone 5 mg al giorno per la pancreatite autoimmune specifica, che, come ci si aspetterebbe, diminuisce i tassi di ricaduta rispetto al placebo.79 Tuttavia, la tossicità associata agli steroidi è ben nota, con il 40% dei pazienti che sperimenta un nuovo o peggioramento del diabete. I livelli di glucosio nel sangue devono essere controllati regolarmente in tutti i pazienti in terapia con steroidi e molti dei nostri pazienti sono seguiti anche da uno specialista di diabete. I farmaci antireumatici modificanti la malattia non sono molto efficaci per l’induzione della remissione, ma possono avere un ruolo nel mantenimento della remissione per alcuni pazienti.8280 In assenza di studi clinici prospettici, una linea guida internazionale di consenso sul trattamento delle IgG4-RD aveva solo il 46% di accordo tra gli esperti sull’opportunità di iniziare o meno i farmaci antireumatici modificanti la malattia fin dall’inizio del trattamento.83

Il rituximab ha dimostrato di essere altamente efficace per le IgG4-RD, con un tasso di risposta del 97% (29 su 30 pazienti) in uno studio prospettico.74 La maggioranza dei pazienti non ha richiesto corticosteroidi concomitanti dal momento dell’arruolamento. Tuttavia, il rituximab è di difficile accesso a causa del costo, in particolare fuori dagli Stati Uniti, e le remissioni sono spesso di breve durata. In uno studio su un database francese di 33 pazienti che hanno ricevuto rituximab, è stata osservata una risposta clinica in 29/31 (93,5%) pazienti, ma 13/31 (41,9%) hanno avuto una ricaduta durante un follow-up medio di 24,8 mesi (con le ricadute che si sono verificate in media 19 mesi dopo la terapia con rituximab).84 Il tasso di infezione grave è stato stimato in 12,1/100 anni paziente e tre pazienti avevano ipogammaglobulinemia <5 g/L. Nella nostra pratica, spesso teniamo i pazienti ad una bassa dose di prednisone di mantenimento per mantenere la remissione dopo il trattamento con rituximab.

Un certo numero di opzioni terapeutiche emergenti sono promettenti. Uno studio clinico in aperto di fase 2 di un anticorpo umanizzato anti-CD19 (Xmab5871) ha mostrato che questo trattamento ha diminuito il punteggio IgG-RD Responder Index di ≥2 punti in 12/12 pazienti che hanno completato lo studio.85 L’uso con successo di regimi di chemioimmunoterapia del linfoma come fludarabina e rituximab e bendamustina e rituximab è stato riportato per due casi refrattari agli steroidi e al rituximab.28 Se questi pazienti avessero bisogno di una terapia diretta alle cellule T o semplicemente di un’immunosoppressione più potente di quella ottenibile con i soli steroidi o rituximab richiede ulteriori indagini. Elotuzumab è un agente allettante a causa dell’espressione di SLAMF7 sia sui plasmablasti circolanti che sui linfociti T citotossici CD4+ che si pensa guidino il processo della malattia. La terapia anti-IgE con omalizumab è anche un potenziale obiettivo per quelli con grave malattia atopica o asma ed elevati livelli di IgE.

Conclusioni

IgG4-RD è una condizione importante da riconoscere per gli ematologi, sia per le sue comuni manifestazioni ematologiche di linfoadenopatia, eosinofilia e ipergammaglobulinemia policlonale, sia per la sua sovrapposizione con altre malattie ematologiche infiammatorie e neoplastiche. Quando si sospetta la IgG4-RD, la misurazione delle sottoclassi di IgG nel siero è un test di screening semplice e non invasivo; livelli >5 g/L (normali <1,35 g/L) sono altamente sospetti per la IgG4-RD. Indipendentemente dal livello di IgG4 nel siero, la diagnosi definitiva richiede l’esame istologico, preferibilmente in un organo colpito diverso dal linfonodo o dal midollo osseo, per confermare la IgG4-RD ed escludere i suoi numerosi mimici. Il riconoscimento precoce e il trattamento con steroidi, rituximab o altre terapie immunosoppressive è essenziale per prevenire complicazioni come fibrosi, periaortite e insufficienza renale.

Punti chiave

• IgG4-RD è una causa importante di eosinofilia, linfoadenopatia e ipergammaglobulinemia policlonale. Gli ematologi dovrebbero includere la IgG4-RD nella diagnosi differenziale di queste anomalie.
• Altre manifestazioni comuni della IgG4-RD includono pancreatite autoimmune, ittero ostruttivo, pseudotumore orbitale, gonfiore delle ghiandole lacrimali e salivari, fibrosi retroperitoneale e nefrite tubulointerstiziale.
• L’elettroforesi delle proteine del siero e la valutazione della sottoclasse IgG dovrebbero essere eseguite nei pazienti con sospetto IgG4-RD. I livelli sierici di IgG4 sono elevati in circa il 70% dei casi. Un lieve aumento delle IgG4 sieriche (1,5-5 g/L) è un dato non specifico, ma un livello marcatamente elevato (>5 g/L) è specifico al 90% per la IgG4-RD.
• Una diagnosi definitiva richiede una conferma istologica basata sui criteri internazionali di consenso che includono un denso infiltrato linfoplasmatico, fibrosi storiforme e flebite obliterante. Deve esserci un aumento del numero di plasmacellule IgG4+ con un rapporto plasmacellule IgG4:IgG >40%.
• Il riconoscimento e la diagnosi precoce sono essenziali perché i pazienti in genere rispondono bene agli steroidi o al rituximab nelle prime fasi della malattia, ma la malattia fibrotica e le complicazioni tardive come la pancreatite cronica sono spesso irreversibili.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano i clinici e i patologi del gruppo di lavoro IgG4 West di Vancouver per la loro preziosa collaborazione e il dott. Erica Peterson per aver fornito commenti critici sulla bozza di questo manoscritto.

Note a piè di pagina

• Consultate la versione online per le informazioni più aggiornate su questo articolo, i supplementi online e le informazioni sulla divulgazione degli autori &: www.haematologica.org/content/104/3/444

• Ricevuto il 23 ottobre 2018.
• Accettato il 7 gennaio 2019.

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