Modelli a compartimento singolo e multiplo della distribuzione dei farmaci

Questo capitolo risponde a parti della Sezione B(i) del CICM Primary Syllabus del 2017, che si aspetta che il candidato all’esame “Spieghi il concetto di modellazione farmacocinetica dei modelli a compartimento singolo e multiplo”. Questa aspettativa non si è mai materializzata sotto forma di domanda d’esame scritta, ma nel Viva 7 del primo documento del 2010 ai candidati sfortunati è stato chiesto di disegnare una curva concentrazione-tempo per un bolo di fentanyl, che avrebbe potuto portare a una discussione sui modelli compartimentali.

In breve:

• I modelli di compartimento simulano l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione dei farmaci.
• Sono una comoda semplificazione eccessiva usata per prevedere la concentrazione di un farmaco in un dato momento in un dato fluido corporeo o tessuto.
• Un modello a compartimento singolo è il meno accurato, poiché presuppone una distribuzione omogenea del farmaco nel corpo.
• Un modello a tre compartimenti è il più utile per le sostanze anestetiche in quanto discrimina tra tessuti a rapida ridistribuzione (muscoli) e tessuti lenti (grasso)
• L’effetto netto di avere più compartimenti è che c’è una fase iniziale di distribuzione veloce, seguita da una fase di eliminazione più lenta durante la quale la concentrazione è mantenuta dalla ridistribuzione dai depositi del farmaco nei tessuti.
• Ogni fase ha la sua emivita; di solito l’emivita “complessiva” citata dai libri di testo è l’emivita per la più lenta delle fasi, che tende a sovrastimare massicciamente l’emivita “reale” di un farmaco altamente liposolubile.
• L’aggiunta di più compartimenti non migliora necessariamente il valore predittivo del modello
• Tutti i modelli hanno dei limiti, come il presupposto che la clearance avvenga solo dal compartimento centrale “sangue”.

Materiale di lettura ufficiale

“Pharmacokinetics made easy” di Birkett e Australian Prescriber è il libro di testo ufficiale per questo argomento che è inserito dal college nel nuovo curriculum. In precedenza non veniva suggerito alcun testo specifico di farmacocinetica, ma quei pochi SAQ del passato che offrivano un riferimento specifico al libro di testo sembravano aver favorito Goodman & Gillman.

Tuttavia, questo libro di testo lascia molto a desiderare in termini di profondità, essendo solo una guida tascabile di 129 pagine. Per il candidato all’esame con poco tempo a disposizione questa lunghezza è troppo grande, e sarà necessario qualcosa di più rapido. Per la persona che ha bisogno di una comprensione approfondita, che non ha stress da esame e pazienza infinita, è necessario qualcosa di più dettagliato. In breve, il testo raccomandato è probabilmente sufficiente per fare il proprio riassunto in forma ridotta, ma potrebbe non conferire al lettore un profondo senso di unicità con la farmacocinetica.

Per la modellazione compartimentale in particolare, “Pharmacokinetics made easy” sarà certamente un po’ inutile. Se si cerca “compartment”, si ottengono due risultati, nessuno dei quali è particolarmente informativo (uno è il capitolo introduttivo). Il vero appassionato di farmacocinetica si immergerà invece nella palude puzzolente di Peck & Hill “Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care”. Lì, a pagina 63 della terza edizione, dopo tredici pagine di calcolo hardcore, gli autori arrivano finalmente a un punto in cui ritengono che il lettore sia pronto a discutere i modelli compartimentali. Se questo livello di assalto matematico non è sufficiente per il lettore, può ottenere la sua correzione da Compartment models di Blomhøj et al (2014), che è una quarantina di pagine decenti. Infine, se uno è ancora insoddisfatto da questo livello di dettaglio, posso solo raccomandare Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics di Machera e Iliadis, che è il volume 30 della collezione Interdisciplinary Applied Mathematics.

Compartimenti nella farmacocinetica

Non esiste un compartimento nella realtà. Non ci si può aspettare di aprire l’addome e trovarci il compartimento del grasso, pieno di farmaci lipofili. Invece, i compartimenti sono comodi costrutti matematici che ci aiutano a modellare la distribuzione dei farmaci.

Una comoda definizione di “compartimento” per scopi di esame potrebbe essere:

“Un compartimento farmacocinetico è un concetto matematico che descrive uno spazio nel corpo che un farmaco sembra occupare. Non ha bisogno di corrispondere ad alcuno spazio anatomico specifico o volume fisiologico”.

In questo modo, un modello di compartimento è un comodo costrutto matematico che ci permette di considerare intuitivamente il comportamento di una sostanza quando viene infusa in un paziente. Il modello stesso sembra essere nato dalla necessità di misurare i compartimenti, come nel caso di questo articolo di Aldo Rescigno (1960) che discute lo sviluppo di una “funzione che permette di calcolare il destino del materiale etichettato in un compartimento dal destino in un altro compartimento o dall’ingresso del materiale etichettato nel sistema”.

Il modello a compartimento singolo

Ecco, un secchio

Questo secchio è il vostro paziente. In questo secchio, è stato aggiunto un farmaco. Il farmaco viene istantaneamente e completamente disperso in ogni angolo del secchio ed è quindi distribuito omogeneamente in tutto il volume.

Esce poi da questo volume ad un tasso costante concentrazione-dipendente (cioè per ogni unità arbitraria di tempo il 50% del farmaco viene eliminato dal compartimento).

Chiaramente, questo non è ciò che accade nella realtà clinica, ma come modello questo è un esperimento di pensiero prezioso. Illustra alcuni concetti importanti. Il volume al tempo zero è il volume di distribuzione (Vd) – per questo farmaco quel volume è 1g/L. Il tasso di eliminazione è descritto dalla costante di tasso per l’eliminazione, k. In questo caso k=0,5 (cioè il 50% del farmaco viene eliminato dal compartimento per unità di tempo). Classicamente, l’unità di tempo usata per k è un minuto. La clearance (Cl) del farmaco da questo singolo compartimento è quindi descritta dall’equazione (k ×Vd).

Ci sono intere classi di farmaci per cui la farmacocinetica è ben prevista da un modello a compartimento singolo. Per esempio, i farmaci altamente idrofili che sono confinati nell’acqua corporea di solito hanno una farmacocinetica a compartimento singolo. Gli aminoglicosidi sono un esempio eccellente. Non hanno quasi nessuna penetrazione nei tessuti e sono essenzialmente confinati al volume del fluido extracellulare (di fatto, intravascolare).

Tuttavia, praticamente nessuno dei farmaci anestetici che userai può essere accuratamente descritto da questo modello. Complichiamo ora le cose aggiungendo un altro compartimento.

Il modello a due compartimenti

Ancora una volta, la stessa dose di farmaco viene somministrata nello stesso compartimento. Chiamiamolo il compartimento “centrale”. Ora c’è anche un compartimento “periferico” nel sistema. Sebbene il farmaco sia ancora distribuito istantaneamente e in modo omogeneo in tutto il compartimento centrale, ora si diffonde gradualmente anche nel (e dal) compartimento periferico.

Prevediamo che ogni compartimento abbia il volume di 1L. Lasciamo che il tasso di diffusione sia di nuovo qualcosa come 0,1 (cioè il 10% del farmaco del compartimento centrale si sarà diffuso nel compartimento periferico nel corso di un’unità di tempo). Se non c’è eliminazione in corso, i compartimenti raggiungeranno un equilibrio. Se dovessimo campionare il compartimento centrale, la concentrazione del farmaco sarà misurata come 0,5g/L.

Questo è tutto in assenza di eliminazione. Se il farmaco venisse eliminato dal compartimento centrale ad un tasso dipendente dalla concentrazione, si introduce una maggiore complessità nel modello. Supponiamo ora che il tasso di diffusione tra i compartimenti sia più rapido del tasso di eliminazione. Il grafico della concentrazione avrà ora due fasi distinte: rapida distribuzione iniziale e lenta eliminazione tardiva.

Questo ci porta al grafico di aspetto familiare del declino bi-esponenziale, con due fasi distinte di cambiamento nella concentrazione del farmaco:

• La fase di distribuzione è il rapido declino iniziale nella concentrazione del farmaco nel siero
• La fase di eliminazione è il lento declino nella concentrazione del farmaco, sostenuto dalla ridistribuzione del farmaco dai depositi di tessuto.

Si può vedere come questa modellazione si presta a una complessità sempre maggiore. Considerando che ogni piccola lacuna di fluido nel corpo umano può essere vista come il proprio compartimento individuale, si può impazzire cercando di modellare accuratamente la farmacocinetica. Per preservare la sanità mentale, bisogna semplificare il tutto in qualcosa di facilmente comprensibile per la mente umana. Per esempio, praticamente parlando in anestesia c’è solo bisogno di considerare tre compartimenti: sangue, tessuti magri e grasso.

Il modello a tre compartimenti

Considera un farmaco altamente liposolubile. Quando viene somministrato in bolo, si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti, compreso il muscolo magro e il grasso. Tuttavia, il muscolo magro contiene poco grasso ed è quindi un povero serbatoio di stoccaggio per il farmaco. Il farmaco viene eliminato da quel compartimento approssimativamente alla stessa velocità con cui viene eliminato dal sangue. Il compartimento del grasso invece assorbe una grande quantità di farmaco. Dopo un po’ di tempo, gran parte del farmaco è stato eliminato dal sangue circolante e dal tessuto magro; a questo punto il compartimento del grasso comincia ad agire come fonte di farmaco, rabboccando i livelli sierici mentre avviene l’eliminazione.

Questo, quindi, è il grafico del modello a tre comparti. In questo scenario ci sono tre fasi distinte: distribuzione, eliminazione e lento rilascio tissutale.

La fase di distribuzione finisce con le concentrazioni che raggiungono i loro picchi nei compartimenti periferici.

Chiamare la fase successiva “fase di eliminazione” è probabilmente scorretto, ma è un periodo durante il quale l’effetto principale sulla concentrazione del farmaco è di fatto l’eliminazione. Questa fase termina quando la concentrazione del compartimento lento diventa più alta di quella del tessuto e la clearance totale è rallentata dalla ridistribuzione graduale del farmaco nel compartimento del sangue.

L’ultima fase è chiamata fase “terminale”, anche chiamata a volte confusamente fase di eliminazione. In realtà durante questa fase l’eliminazione è piuttosto lenta perché la concentrazione del farmaco nel compartimento centrale è minima. Il principale fattore determinante che influenza la concentrazione del farmaco durante questa fase è la ridistribuzione del farmaco immagazzinato fuori dal compartimento lento.

Questo tipo di grafico complesso è chiamato una curva poli-esponenziale, poiché la curva ha esponenti multipli.

Una funzione poli-esponenziale può essere descritta matematicamente come la somma di tutti i suoi esponenti:

C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

dove

• t è il tempo dal bolo
• C(t) è la concentrazione del farmaco
• A, B e C sono coefficienti che descrivono le funzioni esponenziali di ogni fase
• α, β e γ sono esponenti che descrivono la forma della curva per ogni fase

La curva trifase ha implicazioni per prevedere e descrivere le emivite dei farmaci.

Ognuna delle tre fasi ha il suo gradiente distinto, che descrive l'”emivita” del farmaco durante quella fase di distribuzione. Ovviamente all’inizio dopo il bolo l’emivita sarà molto breve. Tuttavia, l’emivita totale (“terminale”) del farmaco può essere molto lunga (cioè la fase di distribuzione che culmina nella rimozione di tutto il farmaco da parte dei meccanismi di clearance).

Quale emivita è più importante? Di solito i manuali di medicina danno ingenuamente l’emivita più lunga, che di solito è l’emivita terminale e che spesso sopravvaluta in modo massiccio la durata dell’effetto di un farmaco nel corpo. Ad un’emivita terminale dopo un bolo di tiopentone, per esempio, non c’è quasi nessun farmaco nel flusso sanguigno, e certamente poco effetto farmacologico residuo.

Estensione ad absurdum

È possibile farsi sedurre dall’eleganza matematica e fisiologica della modellazione a compartimenti multipli e creare modelli sempre più complessi. Eccone uno di Gerlowski e Jain (1983)

Per essere sicuri, sembra ben autorevole. Guardando questo modello potreste gonfiarvi di fiducia, pensando che preveda il comportamento della vostra droga con un alto grado di accuratezza. Sfortunatamente, questa è un’illusione. Considerate:

• È necessario prevedere accuratamente il tasso di diffusione a tutti quegli organi
• È necessario prevedere l’affinità di quegli organi e tessuti per il farmaco
• È necessario assumere un flusso sanguigno stabile per loro, o modellare i cambiamenti nel flusso sanguigno per riflettere accuratamente ciò che accade nell’organismo
• È necessario tenere conto di ciò che potrebbe accadere sotto stress fisiologico, come nella malattia critica, che influisce su tutte le variabili sopra menzionate
• Per testare il tuo modello, dovrai raccogliere campioni di tessuto umano (buona fortuna nel convincere i tuoi volontari sani) o dovrai sperimentare sugli animali (nel qual caso buona fortuna nel riportare i tuoi risultati alle proporzioni umane)

Quindi, ad ogni passo del percorso l’aumento della complessità del modello porta ad una maggiore imprecisione, con – alcuni potrebbero sostenere – un beneficio minimo in termini di informazioni aggiuntive o accuratezza predittiva. In termini di utilità del modello per ogni dollaro speso, i ritorni sull’investimento si assottigliano rapidamente con modelli farmacocinetici complessi, e una società farmaceutica non pagherà certamente per qualcosa come la mostruosità Gerlowski/Jain mostrata sopra. Al di fuori di queste crude considerazioni mercenarie, il principio di conservazione dello sforzo impone di usare il modello più semplice che sia ancora ragionevolmente buono nel prevedere il comportamento del vostro farmaco.

Rappresentazioni dei modelli a compartimenti multipli

Il diagramma qui sotto è stato preso in prestito da Gupta e Eger, 2008. Questo è un esempio di modello “idraulico” di distribuzione per gli agenti anestetici. Come tale è un bell’esempio. Il paziente è rappresentato come una serie di secchi interconnessi, il che aiuta ad apprezzare visivamente la capacità relativa di ogni compartimento. Per quanto posso dire, questo diagramma (usato in un articolo del 2008) proviene dal capitolo di Eger nel libro di testo di Papper e Kitz del 1963. Edmond Eger deve essere stato co-autore del secondo articolo con Gupta 45 anni dopo nella sua lunghissima carriera (sembra che l’uomo abbia più di 500 pubblicazioni). Il diagramma stesso è così bello che implora di essere riprodotto nella sua forma originale. C’è anche un piccolo polpo che si nasconde nel serbatoio dell’anestetico.

Questo è un eccellente esempio di come rappresentare efficacemente le informazioni visive e dovrebbe essere tenuto come modello per la progettazione grafica medica. Tuttavia, il candidato all’esame con poco tempo a disposizione avrà bisogno di qualcosa di più semplice.

Il candidato all’esame ha due esigenze specifiche di un modello di distribuzione a scomparti:

• Deve contenere tutte le informazioni importanti, cioè tutto ciò che gli esaminatori avranno bisogno di vedere da una dimostrazione
• Deve essere possibile disegnarlo rapidamente, perché potrebbe essere necessario riprodurlo in un viva
• Deve essere semplice in modo che persone con zero talento possano riprodurlo in modo affidabile in una situazione di stress

Le seguenti rappresentazioni sono quindi di uso comune per il pubblico impoverito che assiste agli esami:

Questa rappresentazione grezza ha anche il vantaggio di essere un emblema storicamente classico della farmacocinetica. Essendo facile da disegnare a mano, era anche facile da disegnare sulla lavagna ai tempi in cui non c’erano le risorse di apprendimento auto-diretto online e il FOAM. Come tali, queste immagini evocheranno nell’anziano esaminatore caldi ricordi di auditorium polverosi e l’odore della polvere di gesso. In breve, questo dovrebbe essere visto come il modo più efficace di descrivere il modello multicompartimentale di distribuzione dei farmaci nel contesto dell’esame formale.

In questo modello, i volumi sono prevedibilmente identificati come V (da V1 a V3 per il modello tricompartimentale). Se ci si sente particolarmente generosi, si potrebbe anche aggiungere il sito d’effetto, che è un compartimento minuscolo ma che contribuisce a qualcosa (è dopo tutto il bersaglio del farmaco) e che è convenzionalmente rappresentato come Ve. La cinetica di distribuzione da un compartimento all’altro è solitamente descritta come Kxy, dove x è il compartimento da cui il farmaco si sta distribuendo, e y è il compartimento in cui il farmaco sta andando. In questo modo, la distribuzione di un bolo dal compartimento centrale V1 al compartimento periferico V2 sarebbe etichettata come K12.

Il bolo di Fentanyl come esempio di modellazione a compartimenti multipli

Iliva 7 della prima prova del 2010 chiedeva ai candidati di “disegnare la curva concentrazione-tempo per un bolo endovenoso di fentanyl”. Anche se le parole magiche “compartimento” e “modello” non sono mai state usate dagli esaminatori, questa è stata un’eccellente opportunità per questo autore di richiamare il fentanyl come esempio di un farmaco che richiede una complessa modellazione farmacocinetica.

Ecco un eccellente grafico da uno studio sui ratti del 1981 di Hug e Murphy.

Ai ratti maschi (circa 50) fu data una dose di 50μg/kg di fentanyl attraverso la vena della coda, e poi sei alla volta furono sacrificati ad ogni intervallo di tempo. In questo breve lasso di tempo, la concentrazione plasmatica dimostra un classico modello di distribuzione a due fasi, con un’emivita di distribuzione molto breve (α = 7,9 min) e un’emivita di eliminazione molto più lunga (β = 44,5 min). Le concentrazioni tissutali dimostrano chiaramente una distribuzione rapida e precoce nel grasso, seguita da una ridistribuzione ed eliminazione più lenta che avviene approssimativamente allo stesso ritmo in ogni compartimento.

Per concludere, questa immagine finale di Hug e Murphy sarebbe il grafico rapido ideale da riprodurre al vivaio, in quanto incorpora anche l’incredibilmente lento γ-metà vita terminale del fentanil, che è dovuto alla sua ridistribuzione fuori dal compartimento del grasso e che può richiedere ore.

Si può portare fuori questo grafico per illustrare il modello a tre compartimenti molto facilmente, in quanto vi è un chiaro processo di distribuzione a tre fasi. In circostanze ideali, non si dovrebbe impiegare più di 5 minuti con la loro spiegazione.

Limitazioni della modellazione compartimentale

La rappresentazione della distribuzione dei farmaci tramite la modellazione matematica dei compartimenti ha varie limitazioni, che sono in parte pragmatiche e in parte le conseguenze di varie assunzioni che facciamo sulla farmacocinetica.

Per esempio, alcune delle assunzioni e fallacie comuni sono le seguenti:

1) Che il compartimento centrale sia l’unico compartimento da cui il farmaco viene eliminato. Naturalmente non è così, come per esempio nel caso del cisatracurio, dove il farmaco si degrada spontaneamente indipendentemente dalla sua posizione nel corpo, cioè l’eliminazione avviene in numerosi compartimenti simultaneamente.

2) Che il modello multicompartimentale è più preciso quanto più compartimenti ha. Naturalmente non è così, e spesso i dati di concentrazione plasmatica derivati da un modello a due compartimenti corrispondono ai dati empirici almeno quanto la previsione multicompartimentale. Per esempio, Levy et al (1969) trovarono che la concentrazione plasmatica di LSD era prevista molto bene usando solo due compartimenti, e che era “virtualmente impossibile, nella maggior parte dei casi, distinguere tra un sistema bicompartimentale e un sistema farmacocinetico più complesso sulla base delle sole concentrazioni plasmatiche”. Per la cronaca, gli autori hanno dato 2μg/kg di LSD a cinque volontari e poi hanno misurato la loro capacità di risolvere problemi matematici.

3) Il modello matematico può includere vari compartimenti (es. cervello), ma può essere molto incoveniente verificare la concentrazione del farmaco in quel compartimento campionandolo (es. tramite biopsia cerebrale). Si finisce per fare affidamento su campioni da compartimenti più facilmente accessibili (es. plasma sanguigno), ma come detto sopra i modelli multicompartimentali e i modelli a due e tre compartimenti sono praticamente indistinguibili quando si campiona solo il plasma, il che rende la modellazione di organi specifici altamente inaffidabile.