Navelbine

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Mielosoppressione

La mielosoppressione, manifestata da neutropenia, anemia e trombocitopenia, si verifica in pazienti che ricevono NAVELBINE come singolo agente e in combinazione con cisplatino. La neutropenia è la principale tossicità dose-limitante con NAVELBINE. La neutropenia di grado 3-4 si è verificata nel 53% dei pazienti trattati con NAVELBINE a 30 mg/m² a settimana. L’aggiustamento della dose a causa della mielosoppressione si è verificato nel 51% dei pazienti (Studio 2). Negli studi clinici con NAVELBINE somministrato a 30 mg/m² alla settimana, la neutropenia ha portato a ricoveri per piressia e/o sepsi nell’8% dei pazienti. La morte per sepsi si è verificata nell’1% dei pazienti. I nadir di neutropenia si verificano tra i 7 e i 10 giorni dopo la somministrazione, con il recupero della conta della neutropenia che avviene solitamente entro i successivi 7-14 giorni.

Monitorare la conta ematica completa prima di ogni dose di NAVELBINE. Non somministrare NAVELBINE a pazienti con conta dei neutrofili <1.000 cellule/mm³. Aggiustamenti nel dosaggio di NAVELBINE devono essere basati sulla conta dei neutrofili ottenuta il giorno del trattamento.

Tossicità epatica

Le lesioni epatiche indotte da farmaci che si manifestano con un’elevata aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina si verificano in pazienti che ricevono NAVELBINE come singolo agente e in combinazione con agenti citotossici. Valutare la funzione epatica prima dell’inizio di NAVELBINE e periodicamente durante il trattamento. Ridurre la dose di NAVELBINE per i pazienti che sviluppano aumenti della bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma.

Severe costipazione e ostruzione intestinale

Ileo paralitico grave e fatale, costipazione, ostruzione intestinale, necrosi e perforazione si verificano in pazienti che ricevono NAVELBINE. Istituire un regime intestinale profilattico per mitigare la potenziale costipazione, l’ostruzione intestinale e/o l’ileo paralitico, considerando un’adeguata assunzione di fibre nella dieta, l’idratazione e l’uso di routine di ammorbidenti per feci.

Extravasazione e lesione dei tessuti

L’extravasazione di NAVELBINE può provocare grave irritazione, necrosi locale dei tessuti e/o tromboflebite. Se si verificano segni o sintomi di stravaso, interrompere immediatamente la somministrazione di NAVELBINE e istituire le procedure di gestione raccomandate.

Tossicità neurologica

Neuropatie sensoriali e motorie, incluse neuropatie gravi, si verificano in pazienti che ricevono NAVELBINE. Monitorare i pazienti per segni e sintomi nuovi o peggiorati di neuropatia, come parestesia, iperestesia, iporeflessia e debolezza muscolare mentre ricevono NAVELBINE. Interrompere NAVELBINE in caso di neuropatia di grado 2 o superiore.

Tossicità polmonare e insufficienza respiratoria

Tossicità polmonare, inclusi broncospasmo acuto grave, polmonite interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) si verificano in pazienti che ricevono NAVELBINE. La polmonite interstiziale e l’ARDS hanno avuto esito fatale. Il tempo medio di insorgenza della polmonite interstiziale e dell’ARDS dopo la somministrazione di vinorelbina è stato di una settimana (da 3 a 8 giorni). Interrompere NAVELBINE in pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o che hanno qualsiasi evidenza di tossicità polmonare. Interrompere definitivamente NAVELBINE in caso di polmonite interstiziale confermata o ARDS.

Tossicità embrio-fetale

In base ai risultati di studi su animali e al suo meccanismo d’azione, NAVELBINE può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. Negli studi sulla riproduzione animale nei topi e nei conigli, la tossicità embrionale e fetale è stata osservata con la somministrazione di vinorelbina a dosi di circa 0,33 e 0,18 volte la dose terapeutica umana, rispettivamente.

Avvisare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con NAVELBINE e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Consigliare agli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con NAVELBINE e per 3 mesi dopo la dose finale.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Il potenziale cancerogeno di NAVELBINE non è stato studiato. È stato dimostrato che la vinorelbina influisce sul numero di cromosomi e possibilmente sulla struttura in vivo (poliploidia nelle cellule del midollo osseo dei criceti cinesi e un test del micronucleo positivo nei topi). Non è risultata mutagena nel test di Ames e ha dato risultati inconcludenti nel test del linfoma di topo TK Locus.

La vinorelbina non ha influenzato la fertilità in misura statisticamente significativa quando somministrata ai ratti sia con un programma bisettimanale (9 mg/m², circa un terzo della dose umana) che a giorni alterni (4,2 mg/m², circa 0,14 volte la dose umana raccomandata) prima e durante l’accoppiamento. Nei ratti maschi, la somministrazione di vinorelbina due volte alla settimana per 13 o 26 settimane a livelli di dose di 2,1 e 7,2 mg/m² (circa 0,07 e 0,24 volte la dose umana raccomandata), rispettivamente, ha portato a una diminuzione della spermatogenesi e della secrezione della vescicola prostatica/seminale.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, NAVELBINE può causare danni al feto se somministrato a una donna incinta. I dati umani disponibili sono insufficienti per informare il rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti materni o fetali avversi. In studi sulla riproduzione animale nei topi e nei conigli, sono state osservate tossicità embrionale e fetale con la somministrazione di vinorelbina a dosi pari a circa 0,33 e 0,18 volte la dose terapeutica umana, rispettivamente (vedi Dati). Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel topo, la somministrazione di una singola dose di vinorelbina a un livello di dose di 9 mg/m² o superiore (circa 0,33 volte la dose umana raccomandata basata sulla superficie corporea) è risultata embriotossica e fetotossica. La vinorelbina è risultata embriotossica e fetotossica per le coniglie gravide quando somministrata ogni 6 giorni durante il periodo di organogenesi a dosi di 5,5 mg/m² (circa 0,18 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) o superiori. A dosi che non hanno causato tossicità materna in entrambe le specie, la somministrazione di vinorelbina ha provocato una riduzione del peso fetale e un ritardo nell’ossificazione.

Allattamento

Riassunto del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di vinorelbina nel latte umano o sui suoi effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da vinorelbina nei neonati allattati al seno, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con NAVELBINE e per 9 giorni dopo l’ultima dose.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Test di Gravidanza

Verificare lo stato di gravidanza nelle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare NAVELBINE .

Contraccezione

Femmine

NAVELBINE può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza . Consigliare alle pazienti donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con NAVELBINE e per 6 mesi dopo l’ultima dose.

I maschi

NAVELBINE può danneggiare gli spermatozoi. Consigliare ai maschi con partner sessuali femminili di potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con NAVELBINE e per 3 mesi dopo la dose finale.

Infertilità

Maschi

Sulla base dei risultati sugli animali, NAVELBINE può compromettere la fertilità nei maschi .

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di NAVELBINE in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Sono stati valutati i risultati di uno studio a braccio singolo di NAVELBINE somministrato alla dose di 33,75 mg/m² (per 35 pazienti) o alla dose di 30 mg/m² (per 11 pazienti) ogni settimana per 6 settimane seguito da 2 settimane di riposo (cicli di 8 settimane). Sono stati arruolati quarantasei pazienti di età compresa tra 1 e 25 anni (mediana 11 anni) con tumori maligni solidi ricorrenti, tra cui rabdomiosarcoma o sarcoma indifferenziato (N=21 pazienti), neuroblastoma (N= 4 pazienti) e tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (N=21 pazienti). Le reazioni avverse ematologiche di grado 3 o 4 più significative sono state neutropenia (70%) e anemia (33%). Le reazioni avverse non ematologiche di grado 3 o 4 più significative sono state neuropatia motoria (15%) o cranica (13%), ipossia (13%) e dispnea (11%). Una risposta tumorale obiettiva è stata osservata in 2 dei 21 pazienti con rabdomiosarcoma o sarcoma indifferenziato. Nessuna risposta tumorale obiettiva è stata osservata in pazienti con tumori del SNC (N=21) o neuroblastoma (N=4).

Uso geriatrico

Del numero di 769 pazienti che hanno ricevuto NAVELBINE come agente singolo e in combinazione con cisplatino negli studi 1, 2 e 3, 247 pazienti avevano 65 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza, nell’efficacia e nei parametri farmacocinetici tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Malattia epatica

L’influenza della malattia epatica sulla farmacocinetica di NAVELBINE non è stata valutata, ma il fegato gioca un ruolo importante nel metabolismo di NAVELBINE. AST elevata si verifica in >60% dei pazienti che ricevono NAVELBINE come singolo agente (6% Grado 3-4). Pertanto, esercitare cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Ridurre la dose di NAVELBINE per i pazienti con elevate concentrazioni sieriche di bilirubina totale .

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