OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHOUS, 1; PPCD1

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa di prove che la distrofia corneale polimorfa posteriore-1 (PPCD1) è causata da una mutazione eterozigote nel promotore del gene OVOL2 (616441) sul cromosoma 20p11.

La distrofia corneale polimorfa posteriore (PPCD) è un raro disordine che comporta metaplasia e crescita eccessiva delle cellule endoteliali corneali (Krafchak et al., 2005). Nei pazienti con PPCD, queste cellule si manifestano con una morfologia epiteliale e un modello di espressione genica, producono una membrana basale aberrante e, a volte, si diffondono sull’iride e sulle strutture vicine in un modo che aumenta il rischio di glaucoma. I sintomi possono variare da molto aggressivi ad asintomatici e non progressivi, anche all’interno della stessa famiglia. L’età della diagnosi è, il più delle volte, nella seconda o terza decade di vita.

Clinicamente, la PPCD è caratterizzata da vescicole, bande e opacità polimorfe a livello della membrana di Descemet e dell’endotelio corneale. Possono svilupparsi anche aderenze periferiche dell’iride anteriore, atrofia dell’iride, ectropia pupillare e corectopia. Occasionalmente, una grave disabilità visiva deriva dal glaucoma secondario o dall’edema corneale. All’esame ultrastrutturale, le cellule endoteliali corneali mostrano una trasformazione fibroblastica ed epiteliale (sintesi di Liskova et al., 2012).

Eterogeneità genetica della distrofia corneale polimorfa posteriore

Altre forme di PPCD includono PPCD2 (609140), causato da una mutazione nel gene COL8A2 (120252) sul cromosoma 1p34.3; PPCD3 (609141), causato da una mutazione nel gene ZEB1 (189909) sul cromosoma 10p; e PPCD4 (618031), causato da una mutazione nel gene GRHL2 (608576) sul cromosoma 8q22.

Questa condizione fu descritta per la prima volta da Koeppe (1916) con il nome di cheratite bollosa interna, una denominazione adeguatamente descrittiva. Schlichting (1941) ha notato depressioni, vescicole e opacità polimorfe nella membrana di Descemet, con opacità negli strati più profondi dello stroma, nel padre e nella figlia di 4 anni. Theodore (1939) ha riportato membri affetti in 3 generazioni. McGee e Falls (1953) hanno riportato una famiglia.

Maumenee (1960) ha esaminato 6 membri affetti in 3 generazioni di una famiglia con distrofia endoteliale corneale che era stata precedentemente riportata da Walsh (1957).

Rubenstein e Silverman (1968) osservarono una madre e 2 bambini affetti. La madre e 1 bambino avevano la rottura della membrana di Descemet, e la madre aveva il glaucoma.

Pearce et al. (1969) hanno riportato una famiglia britannica di 5 generazioni in cui 39 persone avevano distrofia corneale endoteliale congenita. Una distorsione del rapporto di segregazione è stata notata nella prole delle femmine affette, con un eccesso di femmine affette e una carenza di maschi affetti. Nessuna spiegazione biologica è stata trovata e si è concluso che il rapporto sessuale distorto è stato un evento casuale. L’offuscamento della cornea si sviluppa nel periodo postnatale e di solito è ben consolidato dalla prima infanzia. I cambiamenti nella cornea posteriore, vale a dire un numero marcatamente ridotto di cellule endoteliali e l’ispessimento della membrana di Descemet, sono stati ritenuti primari.

Kirkness et al. (1987) hanno esaminato 23 pazienti con quello che hanno chiamato edema corneale ereditario congenito di Maumenee, compresi 6 dalla famiglia riportata da Pearce et al. (1969) con eredità autosomica dominante, e 17 da altre famiglie con eredità autosomica recessiva certa (8) o probabile (9) (vedi CHED; 217700). Hanno commentato che, nonostante un significativo intorbidimento corneale dalla nascita o dalla prima infanzia, lo sviluppo visivo è spesso poco compromesso. La cheratoplastica penetrante ha una prognosi chirurgica relativamente buona e può produrre un guadagno visivo sostanziale anche quando viene eseguita in tarda età. La loro esperienza ha suggerito che la forma recessiva ha un’età di insorgenza più precoce e un’età più precoce di presentazione all’attenzione medica. Kirkness et al. (1987) hanno notato che la distrofia polimorfa posteriore avanzata può apparire simile alla CHED sia clinicamente che istologicamente, e che alcune autorità hanno considerato PPCD e CHED come parti dello spettro della stessa anomalia di sviluppo.

Heon et al. (1995) hanno studiato una famiglia di 5 generazioni con distrofia polimorfa posteriore, precedentemente descritta da Cibis et al. (1977) e Krachmer (1985), e hanno identificato 21 individui con le caratteristiche anomalie endoteliali associate al disturbo. Sette dei pazienti affetti hanno avuto la diagnosi confermata istopatologicamente dopo il trapianto di cornea. La diagnosi è stata fatta all’età di 4 anni fino a 40 anni (media, 25 anni). L’acuità visiva variava da 20/20 a nessuna percezione della luce, con 26 occhi (61%) che avevano un’acuità visiva inferiore a 20/40. Trapianti di cornea bilaterali sono stati necessari in 7 pazienti (33%). L’1 occhio completamente cieco era divenuto ftisico dopo 2 trapianti di cornea falliti. Allo stesso modo, 1 dei 2 occhi con visione della luce aveva avuto un trapianto fallito, mentre l’altro non era mai stato operato ma aveva una grave vascolarizzazione stromale associata a un glaucoma mal controllato. Il glaucoma è stato documentato in 9 pazienti (42%), di cui 4 hanno richiesto un intervento chirurgico per controllare la pressione intraoculare. Nessuno dei membri della famiglia clinicamente non affetti è stato trovato affetto da glaucoma. Otto pazienti (38%) avevano anomalie dell’iride, e 1 di questi aveva una linea di Schwalbe prominente con aderenze iridocorneali.

In un saggio fotografico, Anderson et al. (2001) hanno esaminato le sovrapposizioni cliniche e istopatologiche tra la distrofia membranosa polimorfa posteriore e la sindrome endoteliale iridocorneale. La PPCD è bilaterale, di solito asintomatica e solitamente non progressiva; si verifica a tutte le età e non mostra alcuna predilezione per il sesso. La sindrome endoteliale iridocorneale sporadica è solitamente unilaterale, sintomatica e progressiva; si presenta alla mezza età ed è più comune nelle donne. L’edema corneale, il glaucoma e i cambiamenti dell’iride sono più comuni nella sindrome endoteliale iridocorneale. Nella PPCD, è più probabile che le cellule endoteliali mostrino caratteristiche simili a quelle epiteliali. Gli autori hanno concluso che è difficile distinguere tra queste 2 endoteliopatie. Hanno pensato che un insulto durante l’embriogenesi potrebbe provocare la PPCD, mentre un insulto più tardi nello sviluppo corneale potrebbe provocare la sindrome endoteliale iridocorneale. Hanno anche notato che il virus herpes simplex era stato implicato come causa nella sindrome endoteliale iridocorneale.

Gwilliam et al. (2005) hanno studiato 2 grandi famiglie ceche con PPCD, con 15 e 16 membri affetti, rispettivamente. Nella prima famiglia, 4 pazienti hanno mostrato segni di glaucoma secondario e 5 hanno subito un trapianto di cornea; nella seconda famiglia, 7 hanno avuto un glaucoma secondario e 4 hanno subito un trapianto. I cambiamenti osservati all’esame della lampada a fessura nei membri affetti di entrambe le famiglie includevano endotelio patologico, lesioni geografiche, vescicole e opacità polimorfe a livello della membrana di Descemet e dell’endotelio. Alcuni membri della famiglia hanno mostrato edema corneale, cheratopatia a bande, aderenze periferiche iridocorneali, atrofia dell’iride, ectropion pupillare e corectopia. L’acuità visiva nei membri affetti di entrambe le famiglie variava da 20/20 a nessuna percezione della luce. Gwilliam et al. (2005) hanno affermato che la PPCD nei pazienti cechi è caratterizzata da un’alta percentuale di glaucoma secondario, presente nel 35% dei pazienti, così come di interventi di innesto corneale (29%), e hanno notato che la famiglia franco-canadese studiata da Heon et al. (1995) ha anche mostrato un’alta percentuale di glaucoma secondario e di innesti corneali.

Yellore et al. (2007) hanno esaminato 29 membri di una grande famiglia americana di 5 generazioni con PPCD e hanno classificato 10 individui come affetti. La diagnosi era basata sulla presenza di 1 o più cambiamenti endoteliali corneali caratteristici: bande smerlate, vescicole raggruppate con un alone grigio circostante, e/o opacità grigie geografiche. Quattro degli individui affetti erano stati sottoposti a trapianto corneale per un edema corneale visivamente significativo, 1 dei quali presentava anche corectopia associata a PPCD e aderenze iridocorneali, con glaucoma secondario ad angolo chiuso in 1 occhio e glaucoma assoluto nell’altro. L’esame istopatologico del bottone corneale asportato, quando disponibile, ha confermato la diagnosi. Gli altri 6 individui colpiti erano asintomatici, con caratteristiche cliniche che vanno da poche vescicole endoteliali isolate a vescicole endoteliali densamente distribuite e bande associate a un lieve edema stromale corneale. Un membro della famiglia, che aveva un’opacità endoteliale corneale isolata che non era tipica del PPCD, è stato designato come avente un fenotipo indeterminato. Nessuno dei membri della famiglia ha dimostrato nessuno dei tratti clinici caratteristici del cheratocono (vedi 148300).

Davidson et al. (2016) hanno ristudiato la parentela britannica originariamente riportata da Pearce et al. (1969), che ora comprende 36 individui affetti su 7 generazioni. I pazienti hanno tipicamente mostrato sintomi di epifora e fotofobia dalla nascita, e la nebbia corneale è stata notata entro 1 anno di età. Una pressione intraoculare elevata o un’anomalia dell’iride non erano presenti prima del trapianto corneale. I dati attuali su 16 pazienti indicavano che tutti avevano ricevuto almeno 1 innesto corneale o cheratoplastica, così come interventi chirurgici per il glaucoma secondario. Inoltre, 3 avevano una cheratoprotesi e 3 avevano subito l’enucleazione di un occhio. L’esame istologico delle cornee a tutto spessore di 2 pazienti, di 6 anni e 11 anni, ha rivelato una membrana di Descemet sottile e irregolare, un numero ridotto di cellule endoteliali e un accumulo di materiale posteriore alla membrana di Descemet, coerente con una lieve fibrosi retrocorneale. Davidson et al. (2016) hanno anche studiato più di 100 individui affetti da 16 pedigree di PPCD ceca dalla regione sud-occidentale della Repubblica Ceca, comprese 2 famiglie originariamente descritte da Gwilliam et al. (2005) e 12 famiglie riportate da Liskova et al. (2012). I membri affetti di queste famiglie hanno presentato irregolarità della superficie corneale posteriore altrimenti liscia e spesso avevano opacità focali e lesioni geografiche di cellule dall’aspetto anomalo. L’endotelio corneale ha mostrato occasionalmente una multistratificazione. La visualizzazione al microscopio della riflessione speculare dalla superficie corneale posteriore ha ulteriormente documentato la morfologia anomala delle cellule endoteliali e le irregolarità della superficie corneale posteriore. Un terzo dei pazienti era stato sottoposto a cheratoplastica in almeno un occhio e circa il 30%, compresi alcuni che non avevano subito il trapianto di cornea, aveva un glaucoma secondario. In contrasto con i parenti britannici, nessuno dei pazienti cechi aveva un edema corneale alla nascita; la prima manifestazione è stata in due bambini di 5 anni, eccezionalmente presto per la coorte. Dei 75 pazienti cechi genotipizzati, solo 6 avevano cheratoplastica prima dei 18 anni. La malattia era completamente penetrante senza associazioni sistemiche nella parentela britannica o nelle famiglie ceche.

Heon et al. (1995) hanno dichiarato che l’endotelio corneale è normalmente un singolo strato di cellule che perdono il loro potenziale mitotico dopo il completo sviluppo. Nella distrofia corneale polimorfa posteriore, tuttavia, l’endotelio è spesso multistrato e presenta diverse altre caratteristiche di un epitelio, compresa la presenza di desmosomi, tonofilamenti e microvilli. Queste cellule anormali mantengono la loro capacità di dividersi e si estendono sulla rete trabecolare per causare il glaucoma fino al 40% dei casi.

Jirsova et al. (2007) hanno dimostrato che l’endotelio anormale dei pazienti PPCD esprime una miscela di citocheratine, con KRT7 (148059) e KRT19 (148020) predominanti. In termini di composizione KRT, l’endotelio aberrante PPCD condivideva caratteristiche di epitelio stratificato sia semplice che squamoso con una capacità proliferativa. Jirsova et al. (2007) hanno suggerito che l’ampio spettro di espressione KRT molto probabilmente non era indicativo della trasformazione delle cellule endoteliali in un fenotipo epiteliale distinto, ma più probabilmente rifletteva una differenziazione modificata dell’epitelio metaplastico.

Liskova et al. (2012) hanno identificato 113 individui affetti da 19 famiglie ceche con PPCD, che hanno dichiarato essere la più alta prevalenza riportata di PPCD in tutto il mondo. In relazione alla popolazione, almeno 1 su 100.000 abitanti della Repubblica Ceca ha la PPCD. A causa della relativa rarità del disturbo, è stato sospettato un effetto fondatore (vedi MAPPING).

In una grande famiglia con 21 membri affetti da distrofia polimorfa posteriore, precedentemente descritta da Cibis et al. (1977) e Krachmer (1985), Heon et al. (1995) hanno dimostrato il collegamento con marcatori di polimorfismo a ripetizione tandem breve (STRP) su 20q. Il più alto punteggio lod osservato è stato 5,54 a theta = 0,0 con il marcatore D20S45. L’analisi degli eventi di ricombinazione in 4 individui affetti ha rivelato che il gene della malattia si trova in un intervallo di 30 cm tra i marcatori D20S98 e D20S108.

In una grande famiglia con distrofia corneale endoteliale autosomica dominante, precedentemente riportata da Pearce et al. (1969) e Kirkness et al. (1987) e ritenuta rappresentare una forma autosomica dominante di CHED (vedi 217700), Toma et al. (1995) hanno trovato linkage con marcatori sul cromosoma 20. Il più alto punteggio lod osservato era 7,20 a theta = 0,026 con il marcatore D20S114. L’analisi multipunto ha dato un punteggio lod massimo di 9,34 tra D20S48 e D20S471. Toma et al. (1995) hanno notato che questa regione di 2.7-cM si trova all’interno della regione di 30-cM dove si trova il gene per la PPCD. L’analisi delle prove sulla localizzazione citogenetica dei marcatori usati nella mappatura del CHED autosomico dominante e del PPCD ha mostrato che entrambi i loci si trovano nella regione pericentrica del cromosoma 20, cioè 20p11.2-q11.2. Gli autori hanno suggerito che PPCD e la forma autosomica dominante di CHED (il cosiddetto ‘CHED1’), potrebbero essere allelici; vedi NOMENCLATURA.

Aldave et al. (2013) hanno rivisto la genetica delle distrofie endoteliali corneali. Notando le somiglianze cliniche, istopatologiche e ultrastrutturali tra gli individui affetti dalla famiglia ‘CHED1’ (Pearce et al., 1969) che è stata mappata sul cromosoma 20 da Toma et al. (1995) e i risultati nei pazienti PPCD1 che mappano su una regione sovrapposta del cromosoma 20, Aldave et al. (2013) hanno dichiarato che è più plausibile che la famiglia ‘CHED1’ abbia effettivamente PPCD1.

In una grande famiglia britannica con PPCD mappata sul cromosoma 20p, originariamente riportata da Pearce et al. (1969), Davidson et al. (2016) hanno eseguito il sequenziamento dell’intero genoma e hanno identificato una duplicazione eterozigote all’interno del promotore del gene OVOL2 (616441.0001) che segrega completamente con la malattia nella famiglia e non è stata trovata in 209 campioni di controllo britannici etnicamente abbinati. In 16 pedigree cechi PPCD1, tra cui 2 famiglie originariamente descritte da Gwilliam et al. (2005) e 12 famiglie precedentemente studiate da Liskova et al. (2012), Davidson et al. (2016) hanno identificato l’eterozigosi per una mutazione c.-370T-C all’interno del promotore OVOL2 (616441.0002) che ha anche segregato completamente con la malattia e non è stata trovata nei controlli. Lo screening di altri 8 probandi britannici e cechi con PPCD geneticamente irrisolto ha rivelato altre 2 mutazioni nel promotore OVOL2 in 2 probandi britannici (616441.0003 e 616441.0004). Anche se l’espressione di OVOL2 non è stata osservata nell’endotelio corneale umano fetale o adulto, Davidson et al. (2016) hanno notato che la regione del promotore di OVOL2 ha siti di legame per molteplici fattori di trascrizione, e che la maggior parte di questi fattori di trascrizione sono espressi nelle cellule endoteliali corneali umane. L’analisi funzionale in cellule HEK293 trasfettate ha dimostrato che ognuno dei 4 mutanti ha aumentato significativamente l’attività del promotore in vitro. Inoltre, Davidson et al. (2016) hanno affermato che OVOL2 è un noto repressore diretto del gene ZEB1 associato a PPCD3, e hanno suggerito che la disregolazione del ciclo di feedback OVOL2-ZEB1 è probabilmente rilevante per il meccanismo patogenetico in PPCD1.

Associazioni in attesa di conferma

Vedi 605020.0002 per la discussione di una possibile associazione tra variazione nel gene VSX1 homeobox e PPCD.

Studi di esclusione

Con l’analisi SSCP e il sequenziamento diretto nella grande famiglia con PPCD che è stata mappata sul cromosoma 20 da Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) hanno escluso la mutazione nel gene VSX1.

In 2 famiglie ceche con PPCD mappate sul cromosoma 20, Gwilliam et al. (2005) hanno escluso il gene candidato VSX1 e suggerito che VSX1 potrebbe non essere una causa comune delle distrofie endoteliali corneali.

In 2 famiglie con PPCD mappate sul cromosoma 20 in cui la mutazione nel gene VSX1 era stata esclusa, 1 delle quali era la famiglia originariamente studiata da Heon et al. (1995), Hosseini et al. (2008) hanno analizzato 3 geni candidati, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075), e SLC24A3 (609839), ma non hanno trovato alcuna mutazione.

Nei probandi di 2 famiglie ceche con PPCD che è stato mappato al cromosoma 20p11.2 da Gwilliam et al. (2005), Liskova et al. (2012) hanno sequenziato il gene candidato ZNF133 ma non hanno trovato varianti patogene. Inoltre, la densa analisi CGH del cromosoma 20 in 1 individuo affetto non ha rivelato microdelezioni o duplicazioni a 20p12.1-p11.23.