OMIM Entry – # 150800 – LEIOMIOMATOSI EREDITARIA E CANCRO A CELLULE RENALI; HLRCC

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la leiomiomatosi multipla cutanea e uterina con o senza carcinoma a cellule renali, indicata anche come leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali (HLRCC), è causata da una mutazione eterozigote nel gene che codifica l’idratasi del fumarato (FH; 136850) sul cromosoma 1q43.

La mutazione omozigote nel gene FH causa il deficit di fumarasi (FMRD; 606812).

La leiomiomatosi ereditaria e il cancro a cellule renali è una sindrome di predisposizione tumorale autosomica dominante caratterizzata dallo sviluppo variabile di 3 tumori: piloleiomiomi cutanei che si sviluppano essenzialmente in tutti i pazienti entro i 40 anni; leiomiomiomi (fibromi) dell’utero, e raramente leiomiosarcomi, ad un’età media di 30 anni (range, 18 a 52 anni); e il carcinoma papillare a cellule renali di tipo 2 ad un’età media di 46 anni (range, 17 a 75 anni), che si verifica in circa il 20% dei pazienti. Il carcinoma a cellule renali papillari di tipo 2 è un sottotipo patologico caratterizzato da grandi cellule tumorali con citoplasma eosinofilo e nuclei pseudostratificati; mostra un decorso clinico aggressivo. Alcuni pazienti con mutazioni FH possono sviluppare un carcinoma a cellule renali del dotto collettore. L’obiettivo principale della gestione dell’HLRCC è la prevenzione della malattia e della morte dovuta al cancro renale (sintesi di Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; e Lehtonen, 2011).

Per una discussione generale del carcinoma a cellule renali papillare, vedere RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) hanno descritto 3 cugini di primo grado italiani con leiomi multipli della pelle. I genitori e il nonno comune non erano noti per essere affetti, ma tutti gli individui critici non sono stati esaminati. I tumori della pelle erano composti da fibre muscolari lisce e si pensava che derivassero dai muscoli erettori pilorum.

Rudner et al. (1964) hanno descritto gemelli identici con leiomiomi cutanei multipli e una storia di isterectomia per leiomiomi uterini. Mezzadra (1965) ha descritto 3 generazioni di una famiglia italiana con leiomiomi cutanei associati a miomi uterini. Reed et al. (1973) hanno anche sottolineato l’associazione dei miomi uterini. Engelke e Christophers (1979) hanno commentato l’età insolitamente precoce di insorgenza dei miofibromi uterini. Guillet et al. (1987) hanno descritto un caso non familiare di leiomiomi cutanei multipli associati e fibromi uterini.

Launonen et al. (2001) hanno riportato le caratteristiche cliniche, istopatologiche e molecolari di una sindrome tumorale con predisposizione ai leiomiomi uterini e al carcinoma papillare a cellule renali. Nella famiglia finlandese che hanno studiato, 11 membri avevano leiomiomi uterini e 2 avevano leiomiosarcoma uterino. Sette individui avevano una storia di noduli cutanei, 2 dei quali sono stati confermati essere leiomiomatosi cutanea. I 4 casi di cancro ai reni si sono verificati in donne giovani (da 33 a 48 anni) e hanno mostrato una storia naturale unica. Tutti questi cancri del rene hanno visualizzato un’istologia papillare distinta ed hanno presentato come lesioni solitarie unilaterali che avevano metastatizzato al momento della diagnosi. È stata studiata anche una seconda famiglia, più piccola.

In un uomo di 55 anni con HLRCC e una mutazione N64T nel gene FH (136850.0004), Carvajal-Carmona et al. (2006) hanno identificato un tumore a cellule di Leydig del testicolo. Hanno suggerito che questo faceva parte dello spettro fenotipico di HLRCC.

Nell’ambito dello studio del National Cancer Institute francese, Gardie et al. (2011) hanno identificato 44 famiglie con HLRCC geneticamente confermato. I leiomiomi cutanei si sono verificati in 37 (84,1%) delle 44 famiglie e in 102 (67,5%) dei 151 membri affetti. I leiomiomi uterini si sono verificati in 32 famiglie e in 76 (81,7%) dei 93 membri femminili affetti; i tumori renali si sono verificati in 15 (34%) famiglie e in 27 (17,9%) dei 151 membri affetti. L’età media alla diagnosi di carcinoma a cellule renali era di 43 anni (range, da 28 a 70 anni). Venti (74,1%) dei 27 pazienti sono morti di carcinoma a cellule renali metastatico. Quattro pazienti avevano un carcinoma a cellule renali papillare isolato di tipo 2, indicando che questo può essere una manifestazione unica della malattia. C’era una significativa variabilità intrafamiliare.

In uno studio retrospettivo, Smit et al. (2011) hanno analizzato 14 famiglie dei Paesi Bassi con HLRCC geneticamente confermato. C’era una variabilità intrafamiliare, ma tutte le famiglie avevano almeno 1 membro con piloleiomi cutanei multipli, che si manifestavano tra la seconda e la quarta decade di vita. Queste lesioni cutanee tendevano a crescere in dimensioni e numero nel corso del tempo, e circa il 75% dei pazienti ha riportato dolore o prurito. I leiomiomi uterini si sono verificati in 17 dei 21 portatori della mutazione, e la maggior parte (86%) si è verificata prima dei 40 anni di età. Il cancro alle cellule renali si è verificato in 1 membro di 2 famiglie non imparentate: 1 paziente aveva un carcinoma papillare a cellule renali di tipo 2 all’età di 30 anni, e l’altro aveva un tumore di Wilms all’età di 2 anni, anche se non era chiaro se questo fosse collegato. Un paziente di una terza famiglia era morto di cancro renale metastatico all’età di 21 anni. Tre portatori di mutazioni avevano altri tumori maligni: 2 con carcinoma a cellule basali e 1 con leucemia. Un paziente aveva un adenoma surrenale incidentale.

Basandosi su una famiglia italiana con leiomiomi multipli della pelle, Kloepfer et al. (1958) suggerirono un’eredità autosomica dominante con penetranza ridotta. L’eredità dominante con penetranza incompleta è stata supportata dal pedigree di Mezzadra (1965), che ha descritto leiomiomi cutanei associati a miomi uterini in 3 generazioni di una famiglia italiana.

Weilbaecher (1967) ha osservato una famiglia svedese con 5 membri affetti in 3 generazioni e trasmissione da maschio a maschio.

Disordini cutanei autosomici dominanti a volte si manifestano in una forma a mosaico, coinvolgendo il corpo in modo lineare, a chiazze, o altrimenti circoscritto. Tali casi possono essere spiegati da una mutazione postzigotica precoce. Le lesioni segmentali di solito mostrano lo stesso grado di gravità di quelle trovate nel corrispondente tratto non mosaico, che Happle (1997) ha definito come coinvolgimento segmentale di tipo 1. Occasionalmente, tuttavia, l’intensità del coinvolgimento osservato nell’area circoscritta è molto più pronunciato. Happle (1997) ha suggerito che questo fenomeno può essere spiegato dalla perdita di eterozigosi (LOH) allo stesso locus che ha causato il coinvolgimento meno grave e diffuso. Happle (1997) ha indicato la leiomiomatosi cutanea come un disordine autosomico dominante in cui casi sporadici di leiomiomatosi segmentale sono stati riportati da molti autori. Si è riferito a questo coinvolgimento come tipo 1. Ha indicato diverse famiglie affette da leiomiomatosi cutanea in cui era sovrapposta una grave leiomiomatosi segmentale, fornendo la prova del coinvolgimento di tipo 2. Casi sporadici che mostrano sia gravi lesioni segmentali che ordinarie disseminate possono essere meglio spiegati come esempi di coinvolgimento di tipo 2.

Il modello di trasmissione dei leiomiomi uterini e del cancro a cellule renali nelle famiglie studiate da Launonen et al. (2001) era coerente con l’eredità autosomica dominante.

Smit et al. (2011) hanno proposto criteri per la diagnosi clinica di HLRCC. Il criterio principale è piloleiomi multipli cutanei; i criteri minori includono leiomiomi uterini gravemente sintomatici ad esordio precoce, carcinoma renale papillare di tipo 2 prima dei 40 anni, e un parente di primo grado che soddisfa 1 di questi criteri.

Kiuru et al. (2001) hanno concluso che la leiomiomatosi cutanea familiare è una condizione di 2-hit associata al carcinoma a cellule renali con istopatologia caratteristica.

Pithukpakorn et al. (2006) hanno studiato l’attività dell’enzima FH nella cellula intera e nelle frazioni citosolica e mitocondriale in 50 linee cellulari di linfoblastoidi e 16 fibroblasti, incluse linee cellulari di individui con HLRCC con 16 diverse mutazioni. Un’attività enzimatica FH inferiore è stata osservata nelle cellule di individui con HLRCC rispetto alle cellule dei controlli normali. L’attività enzimatica nelle linee cellulari linfoblastoidi di 3 individui con mutazioni in R190 non era significativamente diversa da quella degli individui con altre mutazioni missenso. Le linee cellulari di altre sindromi di cancro renale ereditario hanno mostrato livelli di enzima FH non significativamente diversi da quelli delle linee cellulari di controllo.

Alam et al. (2001) hanno eseguito uno screening genomico di 11 famiglie con questo disordine e hanno trovato un linkage a 1q42.3-q43 (massimo punteggio multipoint lod di 5.40). Con la costruzione di aplotipi e l’analisi delle ricombinazioni, hanno raffinato l’intervallo minimo che contiene il locus, che hanno designato MCUL1 (leiomiomi multipli cutanei e uterini), ad una regione di circa 14 cM, fiancheggiata dai marcatori D1S517 e D1S2842. Studi di perdita allelica dei tumori hanno indicato che MCUL1 può agire come un soppressore tumorale. Alam et al. (2001) hanno suggerito che il gene MCUL1 può ospitare varianti a bassa penetranza che predispongono alla forma comune di fibromi uterini e/o può subire mutazioni somatiche nei leiomiomi sporadici.

Con l’analisi dei marcatori genetici, Launonen et al. (2001) hanno mappato il gene della suscettibilità ereditaria ai leiomiomi uterini e al cancro a cellule renali, che hanno chiamato HLRCC, a 1q42-q44. Hanno suggerito che il gene HLRCC è probabilmente un soppressore tumorale.

Seguendo la dimostrazione che sia il leiomioma multiplo che la sindrome leiomiomatosi/cancro delle cellule renali mappa al cromosoma 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) hanno identificato 15 diverse mutazioni germinali eterozigote nel gene FH (vedi, ad es, 136850.0003-136850.0006) in 25 famiglie con il disturbo. Sei famiglie del Regno Unito avevano la stessa mutazione (N64T; 136850.0004). L’attività di questo enzima del ciclo dell’acido tricarbossilico era ridotta nelle cellule linfoblastoidi di individui con leiomiomatosi. L’enzima agisce come un soppressore tumorale nei leiomiomi familiari, e la sua attività misurata era molto bassa o assente nei tumori da individui con leiomiomatosi, coerente con un’ipotesi Knudson 2-hit. I risultati hanno fornito indizi per la patogenesi dei fibromi e hanno sottolineato l’importanza delle mutazioni delle proteine housekeeping e mitocondriali nella patogenesi dei tipi comuni di tumori.

Wei et al. (2006) hanno identificato 14 mutazioni eterozigoti nel gene FH, comprese 9 nuove mutazioni, nei membri affetti di 13 famiglie con HLRCC e 8 famiglie con leiomi multipli cutanei e uterini. Quattro famiglie non imparentate avevano la mutazione R58X (136850.0003), e 5 famiglie non imparentate avevano la mutazione R190H (136850.0007). I leiomiomi cutanei erano presenti in 16 (76%) delle 21 famiglie, da lievi a gravi. Tutte le 22 donne portatrici della mutazione di 16 famiglie avevano fibromi uterini. I tumori renali si sono presentati in 13 (62%) delle 21 famiglie. Non sono state identificate correlazioni genotipo/fenotipo.

Nell’ambito dello studio del National Cancer Institute francese, Gardie et al. (2011) hanno identificato 32 diverse mutazioni germinali eterozigoti nel gene FH, comprese 21 nuove mutazioni, in 40 (71,4%) di 56 famiglie con HLRCC accertato. Inoltre, mutazioni FH sono state trovate in 4 (17,4%) di 23 probandi con carcinoma a cellule renali papillari isolate di tipo 2, compresi 2 pazienti senza storia familiare. Gli studi di espressione funzionale in vitro hanno mostrato che tutte le mutazioni hanno causato una diminuzione di circa il 50% dell’attività enzimatica di FH. Inoltre, c’erano 5 portatori asintomatici di mutazioni in 3 famiglie, indicando una penetranza incompleta. I risultati hanno indicato che il carcinoma renale può essere l’unica manifestazione di questo disturbo. Non sono state identificate correlazioni genotipo/fenotipo.

Shuch et al. (2020) hanno analizzato i set di dati di sequenziamento disponibili per stimare la frequenza dei portatori di mutazioni FH e per determinare la penetranza del rischio di cancro al rene HLRCC nel corso della vita. Analizzando i dati di sequenziamento FH nel 1000 Genomes Project (1000GP) e nei database ExAC, Shuch et al. (2020) hanno generato 3 livelli di rischio di variante basati sulla probabilità di conseguenze deleterie: livello di variante 1 (VT1), comprese le mutazioni “patogene” e “probabilmente patogene” riportate in ClinVar; livello di variante 2 (VT2), comprese le mutazioni di perdita di funzione (codoni di stop prematuri e varianti di perdita di stop e perdita di inizio); e livello di variante 3 (VT3), comprese tutte le mutazioni missenso che possono avere conseguenze funzionali. ExAC conteneva 11 alterazioni FH classificate sotto VT1, con una frequenza complessiva del portatore di 0.000744, e nessuna è stata identificata in 1000GP. La frequenza delle alterazioni FH VT1+VT2 in ExAC era 0.00111 e in 1000GP era 0.0008. La frequenza delle alterazioni VT1+VT2+VT3 FH era 0,00254 in ExAC e 0,00120 in 1000GP. Shuch et al. (2020) hanno poi stimato il numero annuale di casi di cancro a cellule renali attribuiti a HLRCC (HLRCC/RCC) sulla base di 3 coorti distinte, e le stime variavano dallo 0,4% all’1,41% dei casi di RCC. Ciò ha fornito un’incidenza annuale di HLRCC/RCC che va da 202 a 703 casi/anno negli Stati Uniti. Sulla base di queste stime del numero annuale di casi di HLRCC/RCC e della frequenza delle varianti VT1+VT2, la penetranza di RCC nel corso della vita nei portatori di mutazioni FH variava dal 3,9 al 12,8% sulla base dei dati di ExAC e dal 5,3 al 17,3% sulla base dei dati di 1000GP.

Fryns et al. (1985) hanno descritto una donna gravemente ritardata mentale con trisomia 9p/18pter monosomia. La paziente fu giudicata avere caratteristiche fenotipiche tipiche della trisomia 9p (Rethore et al., 1970) ma aveva anche leiomiomi cutanei multipli, di cui alcuni erano nodulari, altri lineari, e tutti sembravano piuttosto dei cheloidi. Gli autori hanno sollevato la questione se questo fosse un altro esempio di una delezione cromosomica specifica (18pter) in un tumore multiplo ereditato in modo dominante, come il retinoblastoma e il nefroblastoma.