OMIM Entry – # 614671 – CHROMOSOME 16p11.2 DUPLICATION SYNDROME

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché rappresenta una sindrome da duplicazione genica contigua (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).

Microdelezioni e microduplicazioni ricorrenti di circa 555 kb al cromosoma 16p11.2 conferiscono suscettibilità al disturbo dello spettro autistico (ASD) fino all’1% dei pazienti ASD (sintesi di Fernandez et al, 2010).

Per una discussione delle caratteristiche cliniche e citogenetica della delezione reciproca 16p11.2, vedi 611913.

Per una panoramica di altri fenotipi associati alla variazione nella regione pericentrica del cromosoma 16, vedi 611913.

Per una discussione di eterogeneità genetica dell’autismo, vedi 209850.

Shinawi et al. (2010) hanno identificato 27 individui con una delezione 16p11.2 e 18 con una duplicazione 16p11.2, che rappresentano lo 0,6% di 7.400 campioni sottoposti a test, più comunemente per il ritardo dello sviluppo e ritardo mentale. Dieci pazienti con duplicazioni sono stati esaminati in dettaglio. Tra 5 famiglie con duplicazione, 3 duplicazioni erano de novo e 2 erano ereditate, 1 da una madre leggermente dismorfica e microcefala e l’altra da una madre cognitivamente compromessa e microcefala. Delezioni o duplicazioni all’interno di questa regione non sono state osservate in 194 campioni normali dei genitori. Anche se nessuno dei due gruppi costituiva una sindrome chiaramente riconoscibile clinicamente, c’erano alcune caratteristiche fenotipiche comuni. Tutti i probandi hanno mostrato un ritardo nel linguaggio e un deterioramento cognitivo. Quelli con duplicazioni erano più grossolanamente dismorfici rispetto ai casi di delezione, ma non c’era un modello riconoscibile tranne la microcefalia. Solo 3 dei 16 pazienti con la delezione 16p11.2 hanno incontrato i criteri per l’autismo, e solo 2 con duplicazioni avevano caratteristiche autistiche. Tuttavia, i pazienti di entrambi i gruppi avevano una maggiore incidenza di altri problemi comportamentali, più comunemente disturbo da deficit di attenzione e iperattività. Tutte le delezioni e duplicazioni sembravano essere ricorrenti e reciproche, con una dimensione minima di 579 kb. L’analisi dei breakpoint ha identificato 2 grandi famiglie di regioni di ripetizioni a bassa copia (LCR), 147 kb e 72 kb di ripetizioni, rispettivamente, che hanno contribuito alla complessità genomica in questa regione. Shinawi et al. (2010) hanno sottolineato la penetranza incompleta e l’espressività variabile dei risultati clinici nei pazienti con queste anomalie genomiche.

Fernandez et al. (2010) hanno riportato 5 probandi autistici con variazione del numero di copie (CNV) a 16p11.2, di cui 3 con delezioni e 2 con duplicazioni, e 1 probando con duplicazione e ritardo dello sviluppo e caratteristiche simili all’autismo. Il probando 4 nel rapporto, con una duplicazione de novo, aveva autismo, epilessia, ernia diaframmatica congenita, ipertelorismo, filastrocca liscia, orecchie piccole, dita lunghe e sottili e dita dei piedi, e altezza e peso diminuiti. Il probando 5 era una ragazza di 13 anni che aveva una duplicazione ereditata presente anche nella madre e nella sorella non affette. L’ultimo probando era una bambina di 26 mesi con caratteristiche simili all’autismo e ritardo nello sviluppo che aveva ereditato la duplicazione dal padre, che aveva un disturbo bipolare. La bambina aveva una sporgenza frontale con stempiatura, creste sopraorbitali ipoplasiche, sopracciglia e ciglia rade, occhi infossati, filastrocca liscia, labbro superiore sottile e un profilo facciale piatto. Fernandez et al. (2010) hanno notato l’ampia variabilità fenotipica in questi pazienti, come alcuni probandi ASD positivi alla delezione avevano fenotipi meno gravi come fratelli ASD negativi alla delezione. Rispetto alle microduplicazioni, le microdelezioni avevano più probabilità di essere penetranti e di essere associate a dismorfismo maggiore o minore non specifico. I risultati hanno anche indicato penetranza incompleta e sostenuto il concetto che la differenza di sesso fornisce un vantaggio relativo nel proteggere le femmine contro lo sviluppo di ASD anche quando è presente una rara CNV.

Schaaf et al. (2011) hanno riportato 2 ragazzi non imparentati con delezioni eterozigoti di 16p11.2 e un terzo ragazzo con una duplicazione di questa regione. Il paziente con la duplicazione aveva autismo, deficit accademici, lieve ritardo mentale, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ansia e problemi comportamentali. Il paziente con la duplicazione, che aveva un fenotipo neurocomportamentale prominente, ha ereditato la duplicazione da sua madre, che aveva un disturbo d’ansia; il lato materno della famiglia aveva una forte storia di disturbi psichiatrici variabili. La dimensione minima del riarrangiamento in tutti e 3 i pazienti era di 579 kb.

Barnby et al. (2005) hanno presentato prove per un locus di suscettibilità all’autismo sul cromosoma 16p.

Come componente di uno studio di associazione genomica delle famiglie dell’Autism Genetic Resource Exchange (AGRE), Weiss et al. (2008) hanno cercato variazioni ricorrenti del numero di copie nei dati del genotipo di 751 famiglie con autismo. Cinque bambini di 4 famiglie AGRE non imparentate hanno portato delezioni de novo. Una coppia di fratelli che non erano gemelli monozigoti ha portato la stessa delezione de novo. La duplicazione reciproca della stessa regione è stata osservata in 3 famiglie AGRE; in 2 di queste famiglie la duplicazione è stata ereditata, essendo trasmessa da un genitore ad entrambi i figli affetti in una famiglia, e da un altro genitore a tutti i 4 figli affetti. Specifici eventi ricorrenti de novo sono stati ulteriormente valutati nei dati del Children’s Hospital di Boston e in un ampio studio di popolazione in Islanda. Queste analisi hanno identificato un nuovo, ricorrente delezione 593-kb e duplicazione reciproca al cromosoma 16p11.2 che portava una sostanziale suscettibilità all’autismo e sembrava rappresentare circa l’1% dei casi. Non sono state identificate altre regioni con aggregazioni simili di grandi mutazioni de novo.

Eichler e Zimmerman (2008) hanno ulteriormente discusso il punto caldo di instabilità genomica al cromosoma 16p11.2 associato all’autismo. I blocchi di duplicazione intercalati in questa regione promuovono il crossing-over ineguale durante la meiosi. I gameti sono prodotti che mancano o portano una doppia dose dell’intervallo critico. Le differenze sensibili al dosaggio dei geni nell’intervallo critico probabilmente aumentano la suscettibilità al disturbo. Eichler e Zimmerman (2008) hanno dichiarato che più di 25 geni o trascrizioni si trovano nell’intervallo critico.

Utilizzando l’analisi microarray ad alta risoluzione, Marshall et al. (2008) hanno trovato 277 variazioni sbilanciate del numero di copie, tra cui delezione, duplicazione, traslocazione e inversione, in 189 (44%) di 427 famiglie con disturbo dello spettro autistico. Questi cambiamenti specifici non erano presenti in un totale di circa 1.600 controlli, anche se gli individui di controllo anche portato molti CNV. Anche se la maggior parte delle varianti sono state ereditate tra i pazienti, 27 casi avevano alterazioni de novo, e 3 (11%) di questi individui avevano 2 o più cambiamenti. Marshall et al. (2008) hanno rilevato 13 loci con CNV ricorrenti o sovrapposte in casi non correlati. Da notare, CNV al cromosoma 16p11.2 è stato identificato in 4 (1%) di 427 famiglie e nessuno di 1.652 controlli (p = 0,002). La regione 16p11.2 CNV ha mostrato le caratteristiche di un disordine genomico, tra cui essere fiancheggiato da una coppia di duplicazioni segmentali con maggiore del 99% di identità, che probabilmente mediano gli eventi di delezione/duplicazione attraverso la ricombinazione omologa nonallelica.

Per studiare le grandi varianti del numero di copie che segregano a frequenze rare (da 0,1 a 1,0%) nella popolazione generale come loci di malattie neurologiche candidate, Itsara et al. (2009) hanno confrontato le grandi CNV trovate nel loro studio di 2.500 individui con i dati pubblicati da individui affetti in 9 studi genomewide di schizofrenia, autismo e ritardo mentale. Hanno trovato prove a sostegno dell’associazione di CNV al cromosoma 16p11.2 con autismo e schizofrenia (CNV deletion P = 0.186; CNV duplication P = 0.100; locus P = 0.039). Hanno identificato 18 CNV, delezioni o duplicazioni, in questa regione; 14 di questi erano associati alla malattia.

Glessner et al. (2009) hanno eseguito l’analisi SNP di regioni di geni candidati in 859 pazienti di origine europea con disturbo dello spettro autistico e 1.409 controlli. Hanno osservato una frequenza simile per delezioni e duplicazioni del locus 16p11.2 nei pazienti rispetto ai controlli (circa 0,3%). Inoltre, le CNV al locus 16p11.2 non si sono segregate a tutti i casi in 3 famiglie colpite, e sono state trasmesse anche ai fratelli non affetti, suggerendo che le CNV al locus 16p11.2 potrebbero non essere sufficienti per essere varianti causali nel disturbo dello spettro autistico.

Levy et al. (2011) hanno studiato 887 famiglie della Simons Simplex Collection di famiglie ASD relativamente ad alto funzionamento. Hanno identificato 75 CNVs de novo in 68 probandi (circa 8% dei probandi). Solo pochi erano ricorrenti. Variazione al locus 16p11.2 è stato rilevato in più di 1% dei pazienti (10 di 858), con delezioni presenti in 6 e duplicazioni in 4. Inoltre, la duplicazione a 7q11.2 della regione della sindrome di Williams (609757) è stato visto anche come un CNV ricorrente.

Sanders et al. (2011) hanno esaminato 1.124 famiglie ASD simplex dalla Simons Simplex Collection. Ciascuna delle famiglie era composta da un singolo probando, genitori non affetti e, nella maggior parte delle famiglie, un fratello non affetto. Sanders et al. (2011) hanno suggerito che ci sono 130 a 234 regioni CNV correlati ASD nel genoma umano e ha presentato prove convincenti, sulla base di dati cumulativi, per l’associazione di eventi rari de novo a 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (vedi 608636), 16p11.2, e neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) hanno trovato che i probandi portatori di una CNV de novo 16p11.2 o 7q11.23 erano indistinguibili dal più ampio gruppo ASD per quanto riguarda il QI, la gravità ASD, o la diagnosi categorica di autismo. Tuttavia, hanno trovato una relazione tra il peso corporeo e 16p11.2 delezioni e duplicazioni. Quando il numero di copie è stato trattato come una variabile ordinale, il BMI è diminuito con l’aumento del numero di copie 16p11.2 (P = 0,02).

Sahoo et al. (2011) hanno analizzato 38.779 individui indirizzati al laboratorio diagnostico per test microarray per la presenza di varianti del numero di copie che comprendono 20 loci putativi di suscettibilità alla schizofrenia. Hanno anche analizzato le indicazioni di studio per gli individui con varianti del numero di copie che si sovrappongono a quelle trovate in 6 individui inviati per la schizofrenia. Dopo aver escluso guadagni o perdite maggiori che comprendevano geni aggiuntivi al di fuori dei loci candidati (ad esempio, guadagni/perdite dell’intero braccio), Yahoo et al. (2011) hanno identificato 1.113 individui con varianti del numero di copie che comprendevano loci di suscettibilità alla schizofrenia e 37 individui con varianti del numero di copie che si sovrapponevano a quelle presenti nei 6 individui indicati per la schizofrenia. Di questi, 1.035 avevano una variante del numero di copie di uno dei 6 loci ricorrenti: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458), e 22q11.2 (192430, 608363). Le indicazioni per lo studio di questi 1.150 individui erano diverse e includevano il ritardo dello sviluppo, la disabilità intellettuale, lo spettro autistico e le anomalie congenite multiple. La microduplicazione 16p.11.2 è stata vista in 59 individui; 6 erano de novo, 11 di eredità materna, 6 di eredità paterna e 36 di eredità sconosciuta; l’età media alla diagnosi era di 9.1 anni, con un range di età da 0.7 a 25.3 anni. Questa microduplicazione è stata vista in 59 dei 23.250 casi riferiti a Yahoo et al. (2011) per una frequenza dello 0,25%. È stato visto in 1 su 5.674 controlli riportati da Itsara et al. (2009), P = 0,0008. La frequenza nella popolazione schizofrenica rispetto alla popolazione di controllo riportata da McCarthy et al. (2009) era la stessa, ma la frequenza era 0,46 nella popolazione con deficit del neurosviluppo contro 0,02 nella popolazione di controllo riportata da McCarthy et al. Yahoo et al. (2011) hanno concluso che i risultati del loro studio, la più grande analisi genotype-first dei loci di suscettibilità alla schizofrenia fino a quel momento, suggerivano che gli effetti fenotipici delle varianti del numero di copie associate alla schizofrenia sono pleiotropici e implicavano l’esistenza di percorsi biologici condivisi tra più condizioni del neurosviluppo.

Kaminsky et al. (2011) hanno eseguito un grande studio caso-controllo CNV comprendente 15.749 casi di International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) con disabilità intellettuali e dello sviluppo e 10.118 controlli pubblicati, concentrando la loro analisi su delezioni e duplicazioni ricorrenti che coinvolgono 14 regioni CNV. La delezione 16p11.2 è stata osservata in 67 casi e la duplicazione reciproca in 39 casi nella coorte ISCA, dando una frequenza di 1 su 235 e 1 su 404, rispettivamente.

Girirajan et al. (2012) hanno analizzato i genomi di 2.312 bambini noti per essere portatori di una variante di numero di copie associata a disabilità intellettiva e anomalie congenite, utilizzando l’ibridazione genomica comparativa array. Tra i bambini affetti, il 10,1% portava una seconda grande variante del numero di copie oltre alla lesione genetica primaria. Girirajan et al. (2012) hanno identificato 7 disturbi genomici, ciascuno definito da una specifica variante del numero di copie, in cui i bambini affetti avevano più probabilità di portare più varianti del numero di copie rispetto ai controlli. Questi includevano la delezione 16p12.1 (136570), la duplicazione 16p11.2 e la delezione 15q11.2 (608636). Hanno trovato che i disturbi sindromici potrebbero essere distinti da quelli con estrema eterogeneità fenotipica sulla base del numero totale di varianti del numero di copie e se le varianti sono ereditate o de novo. I bambini che portavano 2 grandi varianti del numero di copie di significato clinico sconosciuto erano 8 volte più probabili di avere un ritardo nello sviluppo rispetto ai controlli (odds ratio, 8.16; 95% intervallo di confidenza, 5.33 a 13.07; P = 2.11 x 10(-38)). Tra i bambini affetti, le varianti di numero di copia ereditate tendevano a co-occorrere con una variante di numero di copia grande del secondo sito (coefficiente di correlazione di Spearman, 0,66; P inferiore a 0,001). I ragazzi avevano più probabilità delle ragazze di avere disturbi di eterogeneità fenotipica (P inferiore a 0,001), e le madri avevano più probabilità dei padri di trasmettere varianti di numero di copie di secondo sito alla loro prole (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) hanno concluso che le varianti multiple e grandi del numero di copie, comprese quelle di significato patogenetico sconosciuto, sono composte per provocare una presentazione clinica grave, e le varianti del numero di copie secondarie sono trasmesse preferenzialmente dai portatori materni.

Associazione della duplicazione 16p11.2 con l’essere sottopeso

Jacquemont et al. (2011) hanno dimostrato che la duplicazione 16p11.2 593-kb è associata all’essere sottopeso. Gli autori hanno identificato 138 portatori di duplicazione, tra cui 132 nuovi casi e 108 portatori non correlati, da individui clinicamente riferiti per disabilità di sviluppo o intellettuale o disturbi psichiatrici, o reclutati da coorti basate sulla popolazione. I portatori hanno mostrato un peso postnatale e un BMI significativamente ridotti. La metà dei ragazzi più giovani di 5 anni erano sottopeso con una probabile diagnosi di mancata crescita, mentre i portatori adulti della duplicazione avevano un rischio aumentato di 8,3 volte di essere clinicamente sottopeso. Jacquemont et al. (2011) hanno osservato una tendenza verso una maggiore gravità nei maschi, così come un esaurimento dei portatori maschi tra i casi non clinicamente accertati. Queste caratteristiche sono state associate a una frequenza insolitamente elevata di comportamenti alimentari selettivi e restrittivi e una significativa riduzione della circonferenza della testa. Ciascuno dei fenotipi osservati è l’inverso di uno riportato nei portatori di delezioni a questo locus. I fenotipi correlati con i cambiamenti nei livelli di trascrizione per i geni che mappano all’interno della duplicazione, ma non nelle regioni laterali. Gli autori hanno concluso che l’impatto reciproco di queste varianti del numero di copie 16p11.2 indica che l’obesità grave e l’essere sottopeso potrebbero avere eziologie speculari, forse attraverso effetti contrastanti sull’equilibrio energetico. La duplicazione 16p11.2 è stata identificata con una frequenza dello 0,23% (95% intervallo di confidenza (CI), 0,18-0,29) in una coorte di pazienti con disturbi del neurosviluppo. La frequenza era dello 0,37% (95% CI, 0,01-0,73) tra i pazienti con una storia familiare di sintomi psichiatrici adulti. Non è stato identificato in nessuna coorte di pazienti obesi ed è stato identificato con una frequenza basata sulla popolazione dello 0,05% (95% CI, 0,03-0,07) usando coorti finlandesi, svizzere, estoni, islandesi e tedesche, e uno studio familiare pediatrico.

Golzio et al. (2012) hanno sezionato una regione del cromosoma 16p11.2, che comprende 29 geni, che conferisce suscettibilità a difetti neurocognitivi quando cancellati o duplicati. La sovraespressione di ogni trascrizione umana negli embrioni di zebrafish ha identificato KCTD13 (608947) come l’unico messaggio in grado di indurre il fenotipo della microcefalia associato alla duplicazione 16p11.2, mentre la soppressione dello stesso locus ha prodotto il fenotipo macrocefalico associato alla delezione, catturando i fenotipi speculari degli umani. Le analisi degli embrioni di zebrafish e di topo hanno suggerito che la microcefalia è causata da una diminuzione della proliferazione dei progenitori neuronali con un concomitante aumento dell’apoptosi nel cervello in via di sviluppo, mentre la macrocefalia nasce da una maggiore proliferazione e nessun cambiamento nell’apoptosi. Un ruolo per i cambiamenti di dosaggio di KCTD13 è stato coerente con l’autismo sia in una famiglia con una delezione ridotta 16p11.2 (Crepel et al., 2011) e un soggetto riportato da Golzio et al. (2012) con un riarrangiamento complesso 16p11.2 che comporta un’alterazione strutturale de novo di KCTD13. Golzio et al. (2012) hanno concluso che i loro dati hanno suggerito che KCTD13 è un driver principale per i fenotipi del neurosviluppo associati alla CNV 16p11.2, hanno rafforzato l’idea che uno o un piccolo numero di trascritti all’interno di una CNV può sostenere i fenotipi clinici, e hanno offerto un percorso efficiente per identificare i loci sensibili al dosaggio.