Steven M. Horwitz, MD
I linfomi a cellule T periferiche (PTCL) CD30-positivi sono rari e difficili da trattare e in una sintesi della ricerca, Steven M. Horwitz, MD, ha concluso alla Pan Pacific Lymphoma Conference del 2018 a Maui, Hawaii, che, finché non si sviluppano opzioni migliori, la migliore strategia disponibile è la terapia standard.
“In questo momento, si fa solo quello che si fa per altri tipi di PTCL. Nel nostro centro si tratta di CHOEP e di un trapianto per i pazienti idonei. Alcune persone danno CHOP, alcune persone non consolidare,” ha detto Horwitz, un membro associato del servizio di linfoma al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, New York.
Nella sua recensione, Horwitz ha discusso PTCL con attenzione ai sottotipi con alta espressione CD30, nonché i dati che guidano l’uso di brentuximab vedotin (BV, Adcetris) nel linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) e altri tipi di PTCL nelle impostazioni recidiva e upfront.
Tra l’ALCL cutaneo primario, l’ALCL ALK-positivo e l’ALCL ALK-negativo, il PLTC offre la prognosi peggiore in caso di positività di CD30 in >80% delle cellule, ha notato, citando i dati del progetto internazionale di classificazione delle cellule T.1
Citando uno studio separato, Horwitz ha notato una sopravvivenza globale (OS) a 5 anni del 33% dei pazienti con ALCL ALK-positivo contro il 13% per la malattia ALK-negativa secondo l’International Prognostic Index (IPI). I risultati hanno indicato che i regimi a base di antracicline come il CHOP sono il trattamento standard di prima linea per l’ALCL sistemico, ma sono inefficaci in molti pazienti con ALK-negativo ALCL, e spesso seguono il trapianto autologo di cellule staminali consolidato.2
Un’indagine del gruppo di studio tedesco sui linfomi non Hodgkin di alto grado ha trovato dati di sopravvivenza libera da eventi favorevoli all’aggiunta di etoposide alla CHOP nei sottotipi di PTCL,3 spingendo Horwitz a osservare che per la malattia ALK-positiva, “comincio a essere più convinto che aggiungere etoposide aiuti davvero.”
Gli autori dello studio hanno notato che i risultati della CHOEP per i pazienti con ALCL ALK-positivo “sono eccellenti”, anche se i pazienti con ALCL ALK-negativo, PTCL, o linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) fanno relativamente bene se l’IPI è basso (≤ 1). Gli autori hanno raccomandato di usare CHOP più etoposide per i pazienti più giovani con linfoma a cellule T come terapia di prima linea per ridurre potenzialmente la progressione precoce o la ricaduta e portare più pazienti al trapianto.
In un articolo del 2014 citato da Horwitz, i ricercatori hanno esaminato il valore prognostico dei riarrangiamenti DUSP22 e TP63. Lo studio ha incluso pazienti con ALCL ALK-negativo (n = 73) e ALK-positivo ALCL (n = 32). I risultati principali sono stati che i riarrangiamenti DUSP22 e TP63 sono presenti in ALCLs ALK-negativi nel 30% e 8% dei casi, rispettivamente, e che i riarrangiamenti DUSP22 prognosticano esiti favorevoli simili a quelli per ALK-positivi ALCLs.4
Brentuximab Vedotin
“Si possono dividere i pazienti che sono ALK-positivi in un paio di sottotipi genetici, e questo ha confuso alcune delle nostre interpretazioni della vecchia letteratura”, ha detto Horwitz. I risultati hanno mostrato che il riarrangiamento DUSP22 è una caratteristica favorevole con la malattia ALK-positiva, anche per i pazienti che non hanno subito il trapianto, ha aggiunto. “Quando pensiamo ai pazienti recidivati, l’approccio mirato supportato dai dati è molto più forte”, ha detto Horwitz. “Gli agenti approvati per il linfoma a cellule T recidivato sono per lo più all comers. Non sono veramente ordinati secondo il sottotipo, con l’eccezione di brentuximab vedotin,” che nell’ALCL ha mostrato alti tassi di risposta e alte risposte complete, ha detto.
Uno studio di BV nell’ALCL sistemico recidivato/refrattario (sALCL) ha arruolato 58 pazienti, ciascuno con una media di 2 linee precedenti di chemioterapia. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) era dell’86% (95% CI, 74,6-93,9) e il tasso di risposta completa (CR) era del 57% (95% CI, 43,2-69,8). La durata mediana della risposta nei pazienti con CR era di 13,2 mesi.5
“Circa un quarto dei pazienti in questo studio erano ALK positivi, e circa un quarto presentava una lesione cutanea al basale. I rispondenti davvero a lungo termine, le persone che hanno avuto più anni di beneficio, sono stati principalmente i pazienti che hanno avuto una CR, se trapiantato quei pazienti o no”, ha detto Horwitz.
“I pazienti hanno avuto una CR e poi sono rimasti in remissione a lungo termine senza alcuna terapia aggiuntiva. Una delle domande era: qualcuno di questi pazienti era cutaneo? Sembra che almeno nell’impostazione recidiva quando si utilizza questo farmaco è possibile ottenere benefici a lungo termine con il trapianto e c’è almeno una possibilità con consolidamento ALK che i pazienti rimarranno in remissione a lungo termine”, ha detto.
Uno studio di fase II di brentuximab nel PTCL r/r ha mostrato un ORR del 54% tra 13 pazienti con AITL; 33% di 22 pazienti con PTCL/non specificato (NOS); e un CR del 38% tra il gruppo AITL e del 14% tra la coorte PTCL/NOS. Horwitz, autore principale dello studio, ha detto che il 79% dei singoli pazienti (n = 29) ha ottenuto una riduzione del tumore.1
“Questo era davvero aperto a tutti i partecipanti. Per un discreto numero di pazienti, non abbiamo potuto trovare alcuna positività al CD30, e quelli sono stati classificati negativi. I risultati sono decenti. Nei pazienti con livelli anche bassi di espressione di CD30, il tasso di risposta complessivo è stato del 41%.”
I risultati positivi sono arrivati anche da uno studio di fase I di BV nel trattamento di prima linea dei pazienti con PTCL CD30-positivo. Lo studio ha esaminato BV dato in sequenza con CHOP o in combinazione con CHOP senza vincristina (CHP). I pazienti che hanno risposto in entrambi i bracci hanno continuato con il singolo agente BV. Gli sperimentatori hanno concluso che entrambi i regimi hanno fornito sicurezza e gestibilità e hanno fornito una sostanziale attività antitumorale in pazienti di nuova diagnosi con PTCL CD30-positivo.6
L’ORR era del 100% e il tasso di CR era dell’88%. Un paziente con risposta parziale si è convertito in CR con la monoterapia BV. “La maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il mantenimento di brentuximab e la maggior parte ha ricevuto tutte le 16 dosi. Nessuno si è consolidato”, ha detto Horwitz. “Le tossicità sono davvero quello che ci si aspetta con la chemioterapia di combinazione brentuximab-nausea, neuropatia periferica. Nulla di veramente inaspettato ha mostrato.”
Degno di attesa saranno i risultati di ECHELON-2, che ha terminato il reclutamento un anno fa e ha randomizzato oltre 400 pazienti a BV più CHP rispetto al placebo più CHOP, Horwitz ha detto. La maggior parte dei pazienti ha ALCL, sia ad alto rischio ALK-positivo che ALK-negativo.
Concludendo, Horwitz ha detto che ECHELON-2 contribuirà a informare il dibattito se un approccio mirato a CD30 farà la differenza nel linfoma aggressivo a cellule T. “Una volta che abbiamo questo, potrebbe davvero cambiare molto di ciò che pensiamo come il trattamento iniziale appropriato sia per ALCL o forse anche per PTCL CD30-positivo.”
- Horwitz SM. Terapia per i sottotipi di PTCL CD 30+. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; 16-20 luglio 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. La biologia e la gestione del linfoma sistemico a grandi cellule anaplastico. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Trattamento e prognosi del linfoma maturo a cellule T e NK: un’analisi dei pazienti con linfoma a cellule T trattati negli studi del German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. Il linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-negativo è una malattia geneticamente eterogenea con esiti clinici molto diversi. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in pazienti con linfoma sistemico anaplastico a grandi cellule recidivato o refrattario: risultati di uno studio di fase II. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.