Genetica e malattia parodontale
Lo stato di malattia parodontale è spesso descritto come una malattia infiammatoria locale con possibili fattori sistemici sottostanti. Questa malattia è così diffusa nelle popolazioni umane e ha caratteristiche clinico-istopatologiche così diverse che sembra certo che più malattie con cause multiple siano state raggruppate come un’unica entità. I parodontologi suggeriscono che ci sono prove dell’esistenza di diversi tipi di varianti della malattia parodontale, generalmente sottoclassificati in base all’età di insorgenza, alla gravità della perdita ossea, allo stato di igiene orale e alla presenza o assenza di fattori locali. Si potrebbe visualizzare un continuum di espressione della malattia che va dalla gengivite localizzata alla parodontite generalizzata con grave perdita di osso e di denti. Una malattia così complessa mostra caratteristiche patologiche sia infiammatorie che degenerative.
È facile capire perché gli studi di genetica di questo problema comune sono stati trascurati. Come è vero per la carie dentale, la malattia parodontale è comune; si verifica con un continuum di espressività; ed è notevolmente influenzata dalle condizioni ambientali, come la dieta, l’occlusione e le abitudini di igiene orale. Tutte queste caratteristiche corrispondono alla descrizione di un tipo complesso di malattia o almeno di suscettibilità alla malattia.
La maggior parte degli studi di genetica di un tratto fanno uso di famiglie con più individui affetti o gemelli. Uno studio accuratamente progettato su gemelli con malattia parodontale è stato riportato da Ciancio e colleghi nel 1969.49 Utilizzando l’indice Ramfjord, che valuta l’infiammazione gengivale, la formazione di calcoli, la mobilità dei denti e la perdita dei denti in tutti e quattro i quadranti della bocca, gli autori hanno esaminato sette coppie monozigotiche e 12 dizigotiche di gemelli adolescenti. Hanno concluso che in questi gemelli non c’erano prove di una significativa ereditabilità di nessuno di questi parametri dentali.
In alternativa, Michalowicz e colleghi hanno pubblicato un ampio studio (63 coppie monozigotiche e 33 dizigotiche) di gemelli adulti (età media, 40 anni).50 Utilizzando elementi dell’indice Ramfjord come criteri per la diagnosi, hanno calcolato le stime di ereditabilità. Gli autori affermano che dal 38% all’82% della malattia parodontale identificata in questi gemelli era attribuibile a fattori genetici.
L’indagine di Kornman e colleghi sull’associazione di diversi polimorfismi dei geni che mediano l’infiammazione e la malattia parodontale nei non fumatori adulti ha indicato che i genotipi di interleuchina 1α e 1β (IL-1α e IL-1β) possono essere un fattore di rischio.51 Il polimorfismo IL-1β era IL-1β + 3953 e il polimorfismo IL-1α era IL-1α -889. I non fumatori di età compresa tra i 40 e i 60 anni portatori dell’allele “2” (in stato omozigote o eterozigote) in entrambi i loci sono stati osservati avere quasi 19 volte il rischio di sviluppare una parodontite grave rispetto a quelli omozigoti per l’allele “1” in uno o entrambi questi loci. Tuttavia, questa associazione è stata osservata in altre,53 ma non in tutte le popolazioni.52-55 Greenstein e Hart hanno notato che la relazione tra i genotipi specifici di IL-1 e il livello di fluido crevicolare IL-1β non è chiara, e che la capacità del test di suscettibilità genetica per la parodontite cronica grave, basato sui risultati di Kornman e colleghi, di prevedere quali pazienti svilupperanno un maggiore sanguinamento al sondaggio, parodontite, perdita di denti o necessità di impianti dentali è ambigua.56 Questo illustra la complessità degli studi di associazione genetica, e la consulenza genetica si basa su un marcatore che rappresenta solo una parte delle variazioni fenotipiche.
Una scansione genomica per la parodontite cronica ha trovato prove suggestive di associazione per sei geni, tra cui NIN, NPY, e WNT5A per la parodontite cronica grave, e NCR2, EMR1, e la posizione del cromosoma 10p15 per la parodontite cronica moderata. L’inclusione dei dati sul fumo insieme all’analisi genetica ha aumentato la varianza ereditabile nella parodontite cronica grave dal 18% al 52%, confermando che il fumo è un fattore causale ambientale che può agire in aggiunta ai geni di suscettibilità ereditati.57
La parodontite ad esordio precoce è stata oggetto della maggior parte degli studi familiari. Poiché diverse forme di parodontite precoce (per esempio, parodontite prepuberale localizzata, parodontite giovanile localizzata e JP generalizzata) possono essere trovate nella stessa famiglia, l’espressione dell’eziologia genetica sottostante sembra avere il potenziale per essere influenzata da altri fattori genetici.58
Sono stati fatti progressi nello studio di rare condizioni o sindromi genetiche che possono predisporre alla malattia parodontale o avere la malattia parodontale come componente relativamente coerente del loro effetto pleiotropico. Per esempio, il deficit di adesione dei leucociti (LAD), tipo I e tipo II, sono disordini AR della cascata di adesione dei leucociti.59 Il LAD tipo I presenta anomalie nei recettori dell’integrina dei leucociti derivanti da mutazioni nel gene della catena dell’integrina β2 (ITGβ2), che portano a un’adesione e una chemiotassi alterate, con conseguente maggiore suscettibilità a infezioni gravi e parodontite a esordio precoce (prepuberale).60,61 Anche la LAD tipo II è un disordine AR secondario alla mutazione nel gene SLC35C1 che codifica un trasportatore transmembrana GDP-fucosio (FucT1) situato nell’apparato di Golgi. Gli episodi infettivi e la gravità sono molto più lievi di quelli osservati nel LAD tipo I, e l’unico sintomo clinico persistente è la parodontite cronica grave. Il difetto esatto del sistema è l’assenza degli antigeni della struttura sialyl Lewis x (SleX), che sono importanti ligandi per la selectina sul leucocita, il che porta a un profondo difetto nel rotolamento dei leucociti, il primo passo della cascata di adesione. Questo causa una marcata diminuzione della chemiotassi, accompagnata da una pronunciata neutrofilia. Oltre al difetto leucocitario, questi pazienti soffrono di grave ritardo di crescita e mentale e presentano il raro gruppo sanguigno di Bombay.59
La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) è un insieme di 10 tipi distinti sulla base dei sintomi clinici e dei modelli di ereditarietà. Oltre alla malattia parodontale ad esordio precoce, i pazienti con EDS di tipo VIII hanno un’iperestensibilità variabile della pelle, lesioni ecchimotiche pretibiali, ecchimosi minime, ipermobilità articolare delle dita da minima a moderata e cicatrici a “carta da sigarette”. L’ereditarietà è AD. La malattia parodontale precoce può anche essere trovata in pazienti con EDS di tipo IV. Questi individui sono di solito caratterizzati da anomalie del collagene di tipo III con iperestensibilità della pelle, lesioni ecchimotiche pretibiali, facile lividità, cicatrici a carta di sigaretta, ipermobilità articolare delle dita, pes planus, e, di grande preoccupazione, rotture arteriose e intestinali. Gli individui con il tipo IV, come quelli con il tipo VIII, hanno anche un’ereditarietà AD.62 La presenza o l’assenza di anomalie del collagene di tipo III è stata considerata un fattore di differenziazione tra i due tipi, con EDS di tipo IV che mostra collagene anormale di tipo III. La considerevole sovrapposizione nel fenotipo di questi due tipi giustifica un’attenta valutazione familiare e clinica e studi biochimici del collagene quando viene valutato un paziente con caratteristiche di EDS e malattia parodontale.63
La sindrome di Chédiak-Higashi è stata spesso collegata a una grave parodontite. Questo raro disordine AR è caratterizzato da ipopigmentazione oculocutanea, grave deficit immunologico con neutropenia e mancanza di cellule natural killer, tendenza al sanguinamento e anomalie neurologiche. È causata da mutazioni nel gene CHS1/LYST.64
La sindrome di Papillon-Lefèvre e la sindrome di Haim-Munk sono due dei molti tipi diversi di cheratoderma palmoplantare, che differiscono dagli altri per la comparsa di una grave parodontite precoce con perdita prematura della dentizione primaria e permanente. Inoltre, la sindrome di Haim-Munk è caratterizzata da aracnodattilia, acroosteolisi e onicogrifosi.65 Hart e colleghi66 hanno dimostrato che entrambe queste sindromi AR sono dovute a diverse mutazioni nel gene della catepsina C (CTSC). Un possibile ruolo di una mutazione in questo gene è stato riportato anche in pazienti con parodontite aggressiva generalizzata non sindromica.67
Parodontite aggressiva (ad esordio precoce)
La parodontite ad esordio precoce può verificarsi nella dentizione primaria (parodontite prepuberale), può svilupparsi durante la pubertà (JP), o può essere caratterizzata da una perdita estremamente rapida di osso alveolare (parodontite rapidamente progressiva). Insieme all’ipofosfatasia, la parodontite prepuberale sembra essere la causa più comune di esfoliazione precoce dei denti primari, specialmente nelle ragazze (Fig. 5-10).62
JP ha le seguenti caratteristiche:
Un inizio precoce della degradazione dell’osso parodontale. Questa perdita ossea è di due tipi: la parodontite cronica in una forma generalizzata che colpisce qualsiasi area dentale e una forma localizzata in cui le regioni molari o incisorie dell’osso sono le più colpite.
Distruzione ossea rapida e verticale, con microrganismi specifici associati alla lesione parodontale.
Aggregazione familiare, specialmente nei tipi molare e incisivo. Sembra probabile che i tipi generalizzato e localizzato rappresentino due aspetti diversi dello stesso disturbo; questa discussione li considera come un’entità complessa chiamata JP familiare.
La valutazione degli stessi polimorfismi IL-1α e IL-1β trovati da Kornman e colleghi51 per essere associati alla parodontite nei non fumatori adulti è stata eseguita da Diehl e colleghi in famiglie bianche e nere con due o più membri affetti da parodontite precoce.68 È interessante notare che gli alleli IL-1 associati ad un alto rischio di parodontite precoce sono quelli suggeriti in precedenza per essere correlati a un basso rischio di parodontite adulta grave. Hanno concluso che la parodontite precoce è un disordine complesso, oligogenico (cioè che coinvolge un piccolo numero di geni), con una variazione genetica di IL-1 che ha un’influenza importante ma non esclusiva sul rischio di malattia. La parodontite aggressiva-1 è causata da una mutazione nel gene CTSC, che è anche coinvolto nella sindrome di Papillon-Lefèvre e nella sindrome di Haim-Munk, mentre la parodontite aggressiva-2 è stata mappata in una diversa posizione cromosomica (1q25).69-71