Il Dr. Moadel è professore assistente, il Dr. Feng è professore assistente, e il Dr. Freeman è professore e vice presidente, Dipartimento di Medicina Nucleare, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
La combinazione di imaging del 2-deossi-2-fluoro-D-glucosio (FDG) e della tomografia a emissione di positroni (PET) con la tomografia computerizzata (CT) ha rivoluzionato la valutazione del cancro colorettale in termini di stadiazione, ristadiazione, valutazione accurata della risposta alla terapia e sorveglianza del paziente “curato”. Tuttavia, esistono delle insidie; queste includono l’assorbimento intestinale dovuto a processi fisiologici, iatrogeni, infettivi e infiammatori. La chiave per essere in grado di differenziare la malattia maligna dall’assorbimento artificiale all’interno dell’intestino sta spesso nel riconoscimento del modello e nella capacità di triangolare l’assorbimento di FDG all’intestino normale o anormale sulla CT. Utilizzando questo riconoscimento di pattern, la PET può essere utile nell’identificazione di lesioni incidentali premaligne o maligne e di malattie infettive e infiammatorie dell’intestino. Una comprensione dei processi fisiologici che rappresentano l’assorbimento non maligno permette di interpretare meglio gli studi oncologici PET/CT.
L’assorbimento fisiologico dell’intestino
L’assorbimento delFDG nel tratto gastrointestinale (GI) è stato attribuito a un processo fisiologico del muscolo liscio o, in alternativa, all’attività intraluminale. Proprio come l’attività dei muscoli volontari in contrazione attiva è comunemente vista durante la fase di assorbimento del FDG (entro 30 minuti dalla somministrazione), 1 è stato proposto che l’azione peristaltica della muscolatura liscia fosse responsabile dell’assorbimento intestinale. Tuttavia, è probabile che FDG è escreto nel lume intestinale e viene utilizzato dalla normale flora batterica. Kim e colleghi 2 hanno notato che la stipsi antiperistaltica, e non la diarrea, è associata a un assorbimento intestinale focale e intenso, e un’attività significativa nella materia fecale suggerisce una componente intraluminale e/o batterica dell’attività. In uno studio di Jadvar et al, 3 scansioni FDG PET sono state eseguite su soggetti normali senza intervento, con atropina per ridurre la peristalsi e con sincalide (un colecistocinetico) per promuovere la peristalsi. Gli autori hanno notato che non c’era alcuna differenza di assorbimento tra i gruppi. 3 Miraldi et al 4 hanno riferito che la preparazione intestinale con una soluzione intestinale iso-osmotica ha eliminato l’attività intestinale, il che supporta l’attività della muscolatura liscia intraluminale, piuttosto che peristaltica. Si presume che FDG entra nel lume GI attraverso giunzioni strette che sono presenti tra le cellule epiteliali intestinali e sono variabilmente permeabili, consentendo l’assorbimento da ed escrezione nel tratto GI. 2 L’assorbimento di FDG è stato notato specificamente nella regione del colon cecale/destro ed è stato pensato per essere collegato all’aumento dell’attività metabolica delle chiazze di Peyer (tessuto linfoide intra e sottomucoso) che sono più pesantemente concentrate in questa regione (Figura 1). 5,6
Iatrogeno uptake intestinale
FDG intestinale può essere il risultato non solo di meccanismi fisiologici intrinseci, ma anche di cause estrinseche o iatrogene, compreso l’uso di contrasto orale per studi diagnostici CT e gli effetti di farmaci prescritti, come la metformina. Il contrasto orale ad alta densità può provocare una maggiore attenuazione da parte dei raggi X a bassa dose di energia della TAC (120 KeV) rispetto ai raggi gamma di positroni più alti (511 KeV). Usando il contrasto orale, il processo di ricostruzione della correzione dell’attenuazione basato sui dati CT può portare alla sovrastima dell’assorbimento di FDG nell’intestino del 20%. Tuttavia, quando le immagini corrette per l’attenuazione e non corrette sono state valutate, c’erano discrepanze visive comuni come risultato della presenza di mezzi di contrasto orale, ma nessuno era clinicamente significativo. 7 Non ci sono state alterazioni nella diagnosi finale. Mentre gli artefatti da contrasto orale non sono clinicamente significativi nella gestione del paziente, questi artefatti potrebbero essere completamente eliminati dall’uso di un agente di contrasto negativo, come la gomma di carrube. 7,8
I farmaci sistemici, come la metformina, possono aumentare l’assorbimento intestinale, che generalmente si traduce in un aumento dell’assorbimento di FDG nell’intestino grande e piccolo in un modello diffuso (Figura 2). Questo modello non sembra verificarsi con altri farmaci per diabetici. La metformina agisce per migliorare il trasferimento di glucosio dalla vascolarizzazione alle cellule epiteliali intestinali e quindi aumenta l’utilizzo del glucosio all’interno del tratto GI fino al 60% in modelli animali, mediato da trasportatori di glucosio (GLUT 1,2,4) e dall’attivazione di protein chinasi all’interno della via glicolitica. 9 Queste cause iatrogene e i modelli di captazione artefatta sono entità importanti nella valutazione della captazione intestinale e nella differenziazione delle eziologie benigne rispetto a quelle maligne.
Lesioni colorettali neoplastiche accidentali
Nonostante le possibili cause intrinseche e iatrogene della captazione intestinale, gli autori raccomandano abitualmente la valutazione con la colonscopia quando c’è captazione intestinale focale. Questo può essere visto in pazienti che vengono studiati per un motivo non correlato, come una neoplasia polmonare o mammaria. Poiché c’è un numero significativo di lesioni premaligne o maligne vero-positive accidentali, è preferibile che tali pazienti si sottopongano a ulteriori indagini piuttosto che perdere una lesione. Il modello di uptake diffusamente aumentato all’interno dell’intestino non è associato a risultati di cancro sulla colonscopia e si pensa che sia legato a normali cause intrinseche o iatrogene, mentre un modello segmentale è associato a cause infettive o infiammatorie come la colite. Un pattern nodulare focale o multifocale è associato ad un alto rischio di premalignità o malignità che va dal 59% al 100%, 10-12 e si raccomanda la valutazione colonscopica. L’esame delle immagini TC eseguite simultaneamente spesso conferma la presenza di una massa (Figura 3). Va notato che le lesioni <1,7 cm non vengono rilevate dall’imaging PET. C’è una correlazione del valore di assorbimento standard (SUV) con la gravità della malignità, 13 probabilmente a causa di upregulation del trasportatore di glucosio (GLUT 1) causato da espressione oncogene 14,15 ; tuttavia, un valore di cutoff non può essere stabilito a causa della sovrapposizione significativa in SUV tra bassa e alta gravità della malignità.
Lesioni infiammatorie del colon
Mentre le lesioni infiammatorie dell’intestino sono causa di risultati falsi positivi in ambito oncologico, la PET/CT può essere utile nel rilevamento primario di malattie infettive o infiammatorie intestinali, che sono indicate da un intenso pattern segmentale. 10 La PET può essere utile nel determinare le cause della febbre di origine sconosciuta, spesso indicando patologie intestinali come la colite infettiva o infiammatoria. 16 È anche specificamente utile nel rilevamento di malattie infiammatorie intestinali (IBD) come il Crohn, con un’elevata sensibilità (73%-85%) rispetto alla biopsia endoscopica nella popolazione adulta. Come per i tumori maligni, il SUV è correlato alla gravità della malattia nelle IBD. 16,17 Nei bambini con sospetto di malattia di Crohn, la PET ha una sensibilità del 98% ed è raccomandata prima della valutazione endoscopica. 18 In un piccolo numero di pazienti con diarrea acquosa persistente, dolore addominale e perdita di peso, ma con studi colonscopici e radiologici negativi, la PET rivela regioni segmentali di assorbimento. Kresnik et al 19 hanno riferito che la successiva biopsia colonscopica PET-diretta ha rivelato una colite collagenosa o eosinofila microscopica in pazienti che non presentavano anomalie della mucosa alla colonscopia. 19 La PET può anche essere utile per rilevare l’attività della malattia nella colite ulcerosa, con una sensibilità del 96% rispetto ai risultati della colonscopia (Figura 4). 20
Staging/restaging
I modelli summenzionati dovrebbero aiutare a distinguere la patologia benigna da quella premaligna o maligna all’interno dell’intestino. Tuttavia, una volta che la diagnosi di carcinoma colorettale è stata fatta, di solito da colonscopia, il vero valore di FDG PET/CT è nella stadiazione iniziale e l’individuazione della malattia sconosciuta che non è altrimenti visto da altre modalità di imaging, e il conseguente cambiamento che dirige nella gestione terapeutica finale. Dopo la diagnosi iniziale, un cambiamento di gestione terapeutica è stato istituito nel 16% dei pazienti con carcinoma colorettale a causa dei risultati della PET della malattia in sedi non sospette. 21 La TC può fornire ulteriori informazioni su queste lesioni. Va notato, tuttavia, che le metastasi linfonodali locali non sono visibili in modo affidabile da nessuna modalità di imaging. 21 Nahas et al 22 hanno riferito che il 13% dei pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato aveva una malattia metastatica al successivo follow-up clinico, e la PET era in grado di rilevare questa malattia a priori in quasi tutti questi pazienti. La PET/CT è in grado di superare altre modalità di imaging nel rilevamento della malattia e, se confrontata direttamente con la risonanza magnetica (MRI) 3T del corpo intero, la PET/CT ha rilevato più metastasi polmonari e linfonodali. 23 Tuttavia, la PET è limitata nel rilevamento di lesioni epatiche <1 cm a causa delle limitazioni di risoluzione intrinseche. La PET/CT con contrasto o la risonanza magnetica epatica con contrasto al dipiridossile di manganese (Mn-DPDP) possono essere utili per rivelare tali metastasi. 24 È interessante notare che quando i pazienti vengono preselezionati per la resezione epatica curativa sulla base dei risultati della PET, la sopravvivenza a 5 anni aumenta dal 30% storicamente stabilito al 58% grazie a una stadiazione più accurata. 25 Inoltre, un cambiamento nella gestione clinica si osserva nel 25%-32% dei pazienti. 26 La PET/CT è anche uno strumento prezioso nel rilevamento di tumori primari sincroni, cambiando così la gestione per affrontare altri tumori maligni quali polmone, seno, utero e tiroide. 27 Le lesioni polmonari primarie devono essere differenziate dalle metastasi colorettali e trattate di conseguenza (Figura 5). Va notato, tuttavia, che la PET non è sensibile al rilevamento dei tumori mucinosi del colon e può essere causa di risultati falsi negativi (Figura 6). 28 Dato il valore del rilevamento della malattia sconosciuta e l’effetto sulla gestione del paziente, la PET/CT è uno strumento importante per la stadiazione iniziale dei pazienti con cancro colorettale.
Risposta alla terapia
La PETFDG è preziosa nella valutazione della risposta alla terapia, in particolare alle terapie che causano anomalie anatomiche. Queste risposte metaboliche sono spesso associate solo a sottili cambiamenti su CT o MRI, e la risposta può essere apprezzata solo con l’aggiunta della PET. Attualmente, ci sono diverse modalità terapeutiche disponibili per le metastasi epatiche colorettali, tra cui la resezione epatica, la chemioterapia arteriosa epatica (HAC), l’ablazione con radiofrequenza (RF) e le microsfere intraepatiche di ittrio-90 (90 Y). Poiché molte di queste terapie causano alterazioni anatomiche significative, la PET/CT è spesso in grado di rilevare la risposta meglio della sola TC (Figura 7). C’è controversia sul fatto che la HAC da sola migliori la sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche non resecabili, 29 ma i dati suggeriscono che migliori la risposta in aggiunta alle altre terapie menzionate. 30-32 L’imaging PET/CT può mostrare definitivamente la risposta delle metastasi epatiche in questi scenari clinici. Ciò è particolarmente evidente nei contesti di ablazione a radiofrequenza e resezione epatica, poiché le terapie stesse causano cambiamenti anatomici significativi. 33 Inoltre, la PET può fornire informazioni prognostiche nei pazienti sottoposti a resezione epatica, in quanto i SUV preoperatori più bassi sono associati a una maggiore sopravvivenza. 34 Come per l’HAC, attualmente si discute tra i chirurghi se l’ablazione a radiofrequenza sia efficace quanto la resezione epatica. Prove preliminari suggeriscono che sono equivalenti per i tumori <3 cm, ma l’ablazione a radiofrequenza è associata alla recidiva locale nei tumori più grandi, anche se il follow-up a lungo termine e uno studio controllato randomizzato sono considerati necessari per confermare questo. 35 Nella terapia delle metastasi epatiche colorettali con microsfere da 90 Y, la PET è in grado di rilevare la risposta metabolica mentre spesso non vi è alcun cambiamento nell’imaging TC. 36
I pazienti con metastasi polmonari isolate spesso hanno una sopravvivenza più lunga dopo la resezione chirurgica, e la PET/CT è parte integrante del processo di stadiazione per identificare quelli idonei alla resezione. 37 Inoltre, la PET viene utilizzata per valutare il successo delle tecniche terapeutiche di recente introduzione, come l’ablazione a radiofrequenza delle metastasi polmonari. 38 Quindi la risposta metabolica a queste terapie locali (oltre alla risposta anatomica e alla localizzazione) è fondamentale per determinare i passi successivi nella gestione terapeutica del paziente.
Oltre a monitorare le terapie locali, l’assorbimento di FDG che riflette la risposta metabolica alle terapie sistemiche spesso predice la sopravvivenza in una moltitudine di tumori maligni, compreso il cancro colorettale. Nei pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato trattati con chemioradioterapia neoadiuvante, quelli che hanno mostrato una risposta completa alla FDG PET hanno maggiori probabilità di avere una sopravvivenza libera da malattia e complessiva più lunga. 39,40 Nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato, una diminuzione >20% del SUV tumorale dopo 2 mesi di chemioterapia è associata a una più lunga sopravvivenza libera da progressione e complessiva. 41 La valutazione della risposta metabolica nelle prime fasi della malattia può predire la sopravvivenza e offre l’opportunità di modificare il regime chemioterapico quando i tumori non rispondono, risparmiando così al paziente l’esposizione a terapie inefficaci.
Sorveglianza: Monitoraggio delle recidive
Al Montefiore Medical Center, la grande maggioranza degli oncologi sta monitorando i pazienti “guariti” dal cancro colorettale con la PET/CT in opposizione alla sola PET o CT. Quando la recidiva o le metastasi sono viste precocemente con la PET/CT e non necessariamente viste con la sola imaging anatomico, questi pazienti sono spesso in uno stato di malattia trattabile (cioè, recidiva locale o metastasi epatiche o polmonari resecabili chirurgicamente). 42-44 Nella valutazione della recidiva, la PET/CT è in grado di rilevare più lesioni rispetto alla sola imaging anatomico, con un’elevata sensibilità (95%) e un alto valore predittivo positivo (96%) 45 (Figura 8). L’aggiunta del potenziamento del contrasto alla parte CT della PET/CT aiuta a localizzare definitivamente le lesioni epatiche al segmento corretto, il che è essenziale per la pianificazione chirurgica. 46 Spesso, i pazienti vengono monitorati con la sola TC addominale, con risultati indeterminati, in quanto la fibrosi post-chirurgica non può essere distinta dalla recidiva locale. La PET è particolarmente utile in questa situazione, poiché la fibrosi non è FDG-avida e la recidiva mostrerà l’assorbimento (Figura 9). Trovare la causa dell’antigene carcinoembrionale elevato nel monitoraggio post-curativo è spesso elusivo sull’imaging anatomico ma può essere chiaramente chiarito sull’imaging PET con una sensibilità di >95% (Figura 10). 47 Nel monitoraggio delle recidive, la PET determina un cambiamento nella gestione terapeutica in una percentuale sostanziale (dal 38% al 66%) di pazienti. 48,50 La PET è in grado di fornire informazioni prognostiche, 50 e la PET/TC migliora significativamente la ristadiazione. 51 Pertanto, la PET/TC è la modalità diagnostica di scelta nel monitoraggio dei pazienti per la recidiva del cancro colorettale, fornendo una ristadiazione accurata e guidando la gestione del paziente.
Conclusione
La PET/TC è attualmente il metodo preferito per la stadiazione e ristadiazione dei pazienti con carcinoma colorettale. Fornisce anche il mezzo più affidabile per monitorare i pazienti per una possibile recidiva dopo una varietà di interventi terapeutici, sia per la lesione primaria che per i siti di metastasi.
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