La mattina del 14 maggio 1993, un nativo americano di 19 anni stava viaggiando in auto attraverso la regione dei Four Corners del New Mexico, USA – la zona dove si incontrano New Mexico, Arizona, Colorado e Utah – quando divenne così gravemente a corto di fiato che i suoi familiari allarmati si fermarono in una vicina stazione di servizio per chiedere aiuto. Da tutti i punti di vista, il giovane, un maratoneta competitivo di fama locale, era stato precedentemente in buona salute. Pochi giorni prima, aveva visitato un ambulatorio a causa di febbre e mialgia, era stato trattato sintomaticamente, e stava abbastanza bene la mattina presto del 14 maggio per intraprendere un viaggio dalla sua casa a Crownpoint, New Mexico, a Gallup, New Mexico. Tuttavia, quando l’equipaggio dell’ambulanza è arrivato, era collassato a causa di un’insufficienza respiratoria. Fu portato al pronto soccorso del Gallup Indian Medical Center, dove gli fu riscontrato un florido edema polmonare e dove, nonostante i massimi sforzi di rianimazione, morì al pronto soccorso.
Il personale medico del pronto soccorso era comprensibilmente sconcertato dal fatto che un atleta adolescente estremamente in forma sarebbe morto così rapidamente per un edema polmonare acuto. Nel Nuovo Messico, qualsiasi morte inspiegabile, sospetta o altrimenti irregolare è, per legge, da segnalare al New Mexico Office of the Medical Investigator. L’ufficiale in servizio quel giorno a Gallup era un giovane investigatore di nome Richard Malone.
Dopo essere arrivato all’ospedale e aver ascoltato il racconto clinico, Malone fu sorpreso dalla somiglianza di questa morte con un’altra morte su cui aveva indagato qualche settimana prima nella stessa struttura. A quel tempo, era stato chiamato dopo che una giovane donna, anche lei membro della tribù Navajo, era morta per un edema polmonare acuto senza alcun indizio clinico che indicasse un’eziologia distinta. Malone aveva riferito quel caso per un esame post mortem a Patricia McFeeley, una patologa dell’Università del New Mexico che lavorava insieme all’ufficio del medico legale. La McFeeley aveva riferito che la giovane donna era morta per un edema polmonare che era evidente dagli esami grossolani e microscopici. Il cuore di questa paziente era strutturalmente normale, e i risultati dei test sierologici e microbiologici non erano rivelatori.
La patologa era dichiaratamente perplessa sul caso e aveva discusso il suo disagio con Malone. McFeeley era di nuovo al lavoro ad Albuquerque la mattina del 14 maggio, e quando Malone chiamò e condivise i suoi pensieri sulla somiglianza dei 2 casi, accettò prontamente di eseguire un’autopsia sulla persona deceduta. Con questo, Malone si diresse verso la sala d’attesa del dipartimento di emergenza per avvicinare la famiglia del giovane per ottenere il permesso di trasportare il corpo al laboratorio statale di Albuquerque. Il signor Malone si aspettava che avrebbe dovuto persuadere delicatamente la famiglia ad accettare, perché i Navajo sono generalmente resistenti a qualsiasi azione che potrebbe essere percepita come un disturbo per i nuovi morti. Quando incontrò la famiglia riunita, rimase scioccato dalla loro storia condivisa.
Il paziente era stato in viaggio verso Gallup dalla sua casa nel piccolo villaggio della riserva Navajo di Crownpoint quella mattina per partecipare a un funerale, che stava per iniziare in una camera mortuaria letteralmente di fronte all’Indian Medical Center. Il funerale previsto era quello della sua fidanzata, la madre ventunenne di suo figlio neonato. La giovane donna, che era anche un corridore attivo, era morta solo pochi giorni prima in una clinica di una riserva rurale periferica. Anche lei si era lamentata solo di febbre e mialgia precedenti, e il declino della sua salute era stato così precipitoso nella clinica remota che non c’era stato tempo sufficiente per trasportarla in una struttura completamente attrezzata. Poiché Crownpoint si trova nella riserva Navajo ed è governata dalla legge tribale piuttosto che statale, la clinica non era tenuta ad aderire ai requisiti di segnalazione del Nuovo Messico. Di conseguenza, l’ufficio di Malone non aveva alcuna registrazione della sua morte o delle circostanze circostanti. Malone riconobbe la rilevanza di questo piccolo gruppo di casi, e dopo aver rapidamente aggiornato McFeeley per telefono, convinse la famiglia della giovane donna a permettere che i suoi resti fossero esaminati ad Albuquerque. Malone invocò la salute del loro bambino sopravvissuto come fattore decisivo per convincere i riluttanti membri della famiglia a permettere allo stato di procedere con le autopsie.
Dopo essersi assicurato che entrambi i corpi fossero stati messi al sicuro per il trasporto, Malone cercò Bruce Tempest, il medico che serviva come direttore medico del Gallup Indian Medical Center. Mentre ascoltava il rapporto di Malone, Tempest ricordò di essere stato coinvolto in almeno due recenti consultazioni informali con altri medici che si erano presi cura di giovani membri della tribù, precedentemente sani, che erano morti in modo drammatico per una misteriosa malattia respiratoria. Entrambi gli uomini erano d’accordo sul fatto che era necessaria un’ulteriore azione immediata. Decisero che Malone avrebbe setacciato i registri del medico legale dello stato per ottenere informazioni, e che Tempest avrebbe indagato sui suoi colleghi clinici nell’area dei Four Corners alla ricerca di casi simili.
Gli esami postmortem dei due nuovi pazienti mostravano solo un inspiegabile, grave edema polmonare. Malone e Tempest scoprirono rapidamente diversi nuovi casi sospetti dei mesi precedenti, e il 17 maggio 1993, il Dipartimento della Salute del Nuovo Messico fu informato delle loro preoccupazioni. I funzionari statali prepararono una lettera che fu inviata ai medici nell’area dei 4 stati: Arizona, Colorado, New Mexico e Utah. La comunicazione offriva una breve descrizione dei casi fino a quel momento e chiedeva che qualsiasi caso simile fosse immediatamente segnalato a loro. L’invio fu efficace nell’identificare diversi altri casi potenziali.
Purtroppo, poco dopo, quando la stampa laica riferì che una malattia inspiegabile stava uccidendo giovani membri tribali in tutta la regione dei Four Corners, si scatenò il panico tra la popolazione. I Navajo e gli Hopi vennero evitati, disinvitati dagli eventi sportivi regionali e fatti sentire sgraditi nei luoghi pubblici. I politici furono spinti ad agire. Il 28 maggio, il venerdì pomeriggio del weekend del Memorial Day, i funzionari sanitari dello stato del New Mexico contattarono i Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC), descrissero la loro situazione difficile e chiesero l’assistenza di esperti.
In poche ore dalla richiesta di aiuto, una squadra di investigatori si riunì e si mobilitò. Jay Butler, un epidemiologo esperto dell’Epidemic Intelligence Service del CDC, fu designato come leader. Due giovani ufficiali dell’Epidemic Intelligence Service (Ronald Moolenar e Jeffrey Duchin) lo assistettero. Meno di 24 ore dopo che il gruppo era stato organizzato, arrivarono all’aeroporto di Albuquerque e fecero la spola con il campus dell’Università del Nuovo Messico, dove furono raggiunti da membri della facoltà di medicina dell’Università del Nuovo Messico, medici del Servizio Sanitario Indiano e vari altri funzionari sanitari statali e federali.
Il primo ordine del giorno fu la definizione dei casi, e i funzionari sanitari concordarono di valutare qualsiasi paziente della zona che, a partire dal 1° gennaio 1993, avesse dimostrato prove di imaging di inspiegabili infiltrazioni bilaterali con associata ipossiemia. Il team avrebbe anche valutato qualsiasi morte avvenuta con edema polmonare inspiegabile. Più di 30 casi sospetti, con vari gradi di informazioni cliniche disponibili, furono presentati al gruppo. L’assemblea si è poi evoluta in una sessione di brainstorming, dove i partecipanti sono stati invitati a offrire i loro pensieri sulle potenziali eziologie dell’epidemia. Sono state presentate varie idee, che vanno dall’esotico al mondano. La peste, la tularemia, l’antrace e molte altre potenziali malattie furono scartate come possibilità a causa della mancanza di qualsiasi prova corroborante.
Alla fine del lungo fine settimana, il consenso era che l’epidemia era il risultato di 1 delle 3 possibili cause. La prima considerazione era quella di un tipo di influenza virale nuovo, aggressivo e precedentemente non riconosciuto. La seconda era che una tossina ambientale fosse l’agente causale, il che era certamente plausibile in una zona agricola con un clima normativo non ottimale e una storia di test di armi militari. La terza possibilità elencata era la più affascinante: che un agente patogeno precedentemente non riconosciuto fosse la causa dell’epidemia (1).
Martedì 1 giugno, quindici membri del team del CDC iniziarono una meticolosa revisione in loco delle cartelle cliniche. Hanno anche procurato campioni di tessuto da casi sospetti, che sono stati trasportati in aereo al quartier generale del CDC ad Atlanta, Georgia, per un’analisi immediata. Gli epidemiologi intervistarono le famiglie dei pazienti e dei controlli ed eseguirono ispezioni dettagliate delle loro case e dei luoghi di lavoro.
Entro venerdì 4 giugno, gli scienziati della Special Pathogens Branch del CDC avevano testato le IgM estratte da 9 pazienti con un pannello di 25 diversi campioni di stock di virus del laboratorio del CDC. Gli anticorpi di tutti i 9 pazienti hanno mostrato una reattività incrociata con ciascuna delle 3 diverse specie di hantavirus e con nessuno degli altri 22 virus. Gli hantavirus erano noti per essere gli agenti causali di una famiglia di malattie di varia gravità, note collettivamente come febbre emorragica con sindrome renale (HFRS), che colpiscono i pazienti nell’emisfero settentrionale dalla Scandinavia alla penisola coreana. I 3 campioni di hantavirus inizialmente testati erano il virus Hantaan, la causa della febbre emorragica coreana; il virus Seoul, l’agente causale di una forma di HFRS comune in Asia; e il virus Puumala, la causa di una forma relativamente lieve di HFRS nel nord Europa. Poco dopo, gli stessi campioni sono stati trovati a reagire in modo incrociato con il virus Prospect Hill, che era noto per infettare le arvicole nel Maryland, ma non era mai stato isolato da tessuti umani o associato a malattie umane (2).
Alcuni membri del team investigativo avevano una vasta esperienza internazionale di malattie infettive e conoscenza dell’epidemiologia e del decorso clinico della HFRS. La malattia era nota per essere causata da diversi tipi di hantavirus e per essere trasmessa all’uomo per inalazione del virus sparso negli escrementi dei roditori. La sindrome è caratterizzata da un enorme cambiamento nella permeabilità vascolare endoteliale, prevalentemente nel rene, con la perdita di massicce quantità di liquido intravascolare nel parenchima extravascolare renale e nello spazio retroperitoneale. Il grado di deplezione del fluido intravascolare è così grave che si verifica l’emoconcentrazione, e i pazienti hanno spesso aumenti pronunciati delle concentrazioni di emoglobina e dei valori di ematocrito.
I clinici del team di indagine avevano notato alti livelli di emoconcentrazione in diversi dei casi potenziali e, alla luce dei risultati del CDC, sospettavano di avere a che fare con una nuova malattia da hantavirus. Questa conclusione era un sostanziale salto di pensiero per diverse ragioni. A quel tempo, nell’emisfero occidentale, gli hantavirus erano riconosciuti come infettanti solo i roditori, e nessun caso di malattia umana era stato descritto. Inoltre, i pazienti del gruppo di studio avevano poche prove di coinvolgimento renale; l’organo bersaglio predominante era il polmone in tutti i casi. Imperterriti da queste discrepanze, alcuni membri del gruppo postularono, in modo profondamente preveggente, che l’epidemia fosse causata da un hantavirus non ancora riconosciuto che prendeva di mira l’endotelio capillare polmonare.
Attenendosi alle nuove informazioni, il CDC inviò una squadra di cattura dei roditori nel Nuovo Messico. Nel corso della settimana successiva, ≈1.700 roditori sono stati catturati nei siti dei pazienti e di controllo. Il roditore più comunemente catturato era il Peromyscus maniculatus, il topo cervo (3).
Contemporaneamente, lo Special Pathogens Branch di Atlanta lavorò febbrilmente per scoprire il nuovo hantavirus. Il 10 giugno, utilizzando la tecnologia PCR di trascrizione inversa, questi scienziati sono stati in grado di ottenere una sequenza dal segmento medio del filamento RNA del sospetto virus. Il laboratorio di patologia virale ha anche identificato antigeni hantavirali nell’endotelio del letto capillare polmonare e in altri tessuti (4). Meno di una settimana dopo, il 16 giugno, lo stesso team ha identificato una sequenza identica di coppie di base del virus, così come una prevalenza di anticorpi dell’hantavirus, da campioni di topo Peromyscus maniculatus intrappolati sul posto (5). Il virus e il suo serbatoio di roditori erano stati definitivamente identificati meno di 3 settimane dopo che il CDC aveva riunito la sua task force.
Il nuovo virus si dimostrò difficile da coltivare, e fu solo nel novembre 1993 che le squadre del CDC e dell’US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (Fort Detrick, MD, USA) furono in grado di coltivare il virus. La loro raccomandazione iniziale fu di chiamare l’agente patogeno Muerto Canyon virus, dal nome di un’area coinvolta nella riserva Navajo. Il popolo Navajo reagì fortemente contro qualsiasi ulteriore associazione con la malattia che aveva portato a così tanti pregiudizi iniziali, e gli anziani della tribù fecero appello ai funzionari per riconsiderare. Alla fine, il nuovo agente fu ufficialmente chiamato Sin Nombre virus (virus senza nome).
Mentre gli scienziati stavano identificando con successo l’agente patogeno, epidemiologi e clinici stavano chiarendo il decorso clinico della sindrome appena riconosciuta. Diciotto pazienti sono stati trovati ad avere prove sierologiche o PCR di infezione. Questi pazienti erano per lo più giovani adulti, con un notevole risparmio degli estremi della vita. Gli esami fisici erano notevoli per febbre, tachipnea, tachicardia e ipotensione. L’edema polmonare grave era quasi onnipresente e il tasso di mortalità nel focolaio iniziale superava il 75%. Un modello distinto del laboratorio era prominente, caratterizzato da ipossiemia, leucocitosi con la presenza di immunoblasti periferici, emoconcentrazione con un aumento contrassegnato in emoglobina ed ematocrito, trombocitopenia e tempi aumentati della protrombina e della tromboplastina parziale. Il reperto radiografico predominante del torace era costituito da infiltrati parenchimali bilaterali. È stato osservato anche un profilo emodinamico insolito. I pazienti in cui i cateteri dell’arteria polmonare erano stati disposti hanno mostrato una riduzione severa nella produzione cardiaca e un aumento contrassegnato nella resistenza vascolare sistematica, in associazione con le pressioni normali o basse del cuneo capillare polmonare, costante con lo shock cardiogeno e l’edema polmonare non cardiogeno. L’esame istopatologico dei polmoni dei pazienti deceduti ha mostrato una moderata infiltrazione linfoide interstiziale con grave edema alveolare (4).
Il notevole lavoro dell’Hantavirus Study Group, che descrive la sindrome polmonare da hantavirus recentemente definita (HPS), è stato pubblicato nell’edizione del 7 aprile 1994 del New England Journal of Medicine (6). Nello stesso numero è apparso un brillante editoriale che recensisce lo sforzo del gruppo.
Rimaneva una domanda scottante per la comunità scientifica. Perché l’epidemia si è verificata nella regione dei Four Corners, e perché è avvenuta nella primavera del 1993? I biologi dell’Università del New Mexico stavano studiando la popolazione di topi cervi in quella regione in quel periodo. Hanno scoperto che la popolazione di topi nel 1993 era 10 volte superiore a quella della primavera precedente. Lavorando con un team di scienziati ambientali, questi biologi dimostrarono che, a causa della maggiore umidità dell’inverno di El Niño, c’era una relativa abbondanza di vegetazione primaverile nella regione dei Four Corners che forniva riparo e cibo alla fauna regionale. La conseguente crescita esplosiva della popolazione di roditori fu seguita da un aumento dell’esposizione umana al vettore del topo cervo (7).