Introduzione
La cornea è una struttura complessa che è responsabile della maggior parte della rifrazione dell’occhio e, a causa della sua posizione altamente esposta, ha un ruolo protettivo, fungendo da barriera fisica ai traumi e alle infezioni. Una delle proprietà più importanti della cornea è la sua trasparenza, che è il risultato di una serie di fattori: l’assenza di vasi sanguigni, la regolarità e la levigatezza dell’epitelio di copertura, la disposizione regolare dei componenti extracellulari e cellulari nello stroma, che dipende dallo stato di idratazione e dal metabolismo degli elementi stromali.
La cornea ha una delle più alte densità di terminazioni nervose del corpo, con un plesso subepiteliale e uno stromale più profondo, entrambi forniti dalla prima divisione del nervo trigemino. Questo è il motivo per cui i processi patologici come la cheratopatia bollosa sono associati a dolore, fotofobia e lacrimazione riflessa.
Patofisiologia corneale
Lo spessore centrale medio della cornea umana adulta normale è di circa 550µm per i caucasici e rimane costante tra la seconda e la sesta decade, ma varia con l’ora del giorno e la razza.
La cornea è composta da cinque strati da anteriore a posteriore: epitelio, strato di Bowman, stroma, membrana di Descemet ed endotelio. La composizione dello stroma non è uniforme; lo stroma anteriore contiene un rapporto più elevato di solfato di dermatano e solfato di cheratano, rendendo lo stroma posteriore più suscettibile di gonfiarsi con l’acqua in eccesso negli stati di disfunzione endoteliale.
Studi immunoistochimici hanno mostrato depositi di una specifica componente della matrice extracellulare, come la fibrilina-1 che appartiene alla famiglia delle proteine della matrice extracellulare associate alle microfibrille elastiche e la tenascina-C, che è una glicoproteina che ha grande importanza nella guarigione e si trova nello strato posteriore del collagene o nelle aree fibrotiche subepiteliali delle cornee con cheratopatia bollosa.
Fattori di crescita e citochine influenzano la proliferazione cellulare, l’infiammazione, la cicatrizzazione e la fibrosi. Livelli elevati di interleuchina-2 (IL-2), interleuchina-8 (IL-8), fattore di crescita insulina (IGF-1), fattore di crescita trasformante (TGF- β) e fattore midollare – 4 (BMP-4) sono stati trovati in cornee con cheratopatia bollosa. Le interazioni tra i fattori di crescita e le metalloproteine della matrice extracellulare degradanti sono importanti e possono essere un meccanismo per la perdita di trasparenza corneale.
La deturgescenza corneale è mantenuta dalle cellule endoteliali adenosina trifosfatasi attivata da sodio e potassio) e dalle giunzioni strette tra le cellule endoteliali che limitano l’ingresso di fluido. Rimuovendo il fluido dallo stroma e limitandone l’ingresso, le cellule endoteliali mantengono la disposizione ordinata del collagene e preservano la trasparenza della cornea. Negli stati di carenza di densità delle cellule endoteliali, la mancanza di giunzioni strette tra le cellule endoteliali permette l’aumento dell’ingresso di fluido nello stroma. Le cellule endoteliali che rimangono possono avere una maggiore concentrazione di Na+, K+-ATPase come meccanismo compensatorio per aumentare la rimozione dei fluidi.
La densità normale delle cellule endoteliali è maggiore di 3500 cellule/ mm^2 nei bambini e diminuisce gradualmente con l’età a circa 2000 cellule/ mm^2 nelle persone anziane, con una media di 2400 cellule/ mm^2 per gli adulti. Dopo questo, la perdita media di cellule è di circa 0,6 per cento all’anno con lo sviluppo di edema quando la densità cellulare scende sotto 700 cellule/mm^2.
Eziopatogenesi
La causa principale della cheratopatia bollosa è la perdita di cellule endoteliali a causa di un trauma chirurgico, soprattutto nella chirurgia della cataratta ai pazienti della sesta decade, con o senza impianto di lenti .
L’aumento localizzato della temperatura associato alla sonda di facoemulsificazione può portare a danni termici al tessuto corneale adiacente. I danni all’endotelio possono essere causati da alti tassi di irrigazione o di aspirazione che possono provocare un flusso turbolento con particelle di lenti collegate ad esso.
Inoltre, la durata della facoemulsificazione utilizzata durante l’intervento è molto importante perché l’energia degli ultrasuoni è associata alla produzione di radicali liberi, che sono specie reattive con uno o più elettroni spaiati nei loro orbitali esterni e possono danneggiare l’endotelio corneale da stress ossidativo.
Altre eziologie includono distrofie endoteliali come la distrofia di Fuchs, tumori della camera anteriore come il mixoma, anomalie congenite, come la microcornea, glaucoma acuto e neovascolare, endotelite erpetica o interventi chirurgici che possono portare alla perdita di cellule endoteliali come la trabeculectomia, la fissazione sclerale della lente intraoculare, gli impianti di lenti da camera anteriore per la correzione afachica e l’ametropia elevata, dopo il laser ad argon, la cheratotomia radiale.
La cheratopatia bollosa può verificarsi in circa 1 al 2% dei pazienti sottoposti a chirurgia della cataratta, che è di circa due a quattro milioni di pazienti in tutto il mondo.
Possibilità di trattamento
Il trattamento clinico dell’edema corneale dovrebbe essere basato su agenti ipertonici topici come il cloruro di sodio (5%), farmaci antinfiammatori, farmaci antiglaucoma topici e/o sistemici, perché l’aumento della IOP può compromettere la funzione delle cellule endoteliali, corticosteroidi, lubrificanti e talvolta, a causa del dolore provato dai pazienti, lenti a contatto terapeutiche per migliorare i sintomi .
Secondo uno studio condotto nel 2015, la L-cisteina sistemica ha facilitato la remissione dell’edema corneale quando è stata somministrata nel periodo postoperatorio in pazienti dopo un intervento di cataratta, sostenendo così il suo uso concomitante in pazienti che sviluppano una cheratopatia bollosa.
Un aumento dell’espressione di diversi mediatori proinfiammatori a livello proteico nell’epitelio corneale è stato dimostrato in pazienti con edema corneale pseudophakic. Queste citochine e le MMP, che sono una famiglia di proteinasi extracellulari che degradano le proteine della matrice extracellulare, partecipano ai processi patologici nell’edema corneale pseudofachico e contribuiscono specificamente alla continua degradazione dello strato di Bowman e alle erosioni ricorrenti dell’epitelio corneale.
Le MMP hanno un ruolo fondamentale in una serie di processi patologici, tra cui l’angiogenesi e la guarigione delle ferite, dove avviene la degradazione della matrice. Le MMP sono attivate dall'”interruttore della cisteina”. Tutte le modalità di attivazione portano ad una dissociazione di Cys73 dall’atomo di zinco con concomitante esposizione del sito attivo.
Sulla base della presunzione che alti livelli di L-cisteina possano agire come substrato regolatore per le MMPs, dovrebbero essere condotti più studi per stabilire il ruolo adiuvante della L-cisteina sistemica nelle cheratopatie bollose pseudofachiche.
L’uso di lembi congiuntivali è efficace, ma è stato limitato dal suo risultato cosmetico inaccettabile.
Il trapianto corneale è ancora il trattamento gold-standard per i pazienti con cheratopatia bollosa, in quanto fornisce sollievo sintomatico e riabilitazione visiva. Alcune limitazioni come il recupero dell’acuità visiva si verificano a causa dell’alto astigmatismo e, anche se la cornea è il tessuto più comunemente trapiantato nel corpo e gli innesti corneali hanno un alto tasso di successo, c’è anche il rischio di rigetto.
La cheratoplastica penetrante si riferisce a un trapianto corneale a tutto spessore. Nella cheratoplastica lamellare posteriore convenzionale (LK) e nelle nuove procedure di cheratoplastica endoteliale (EK), vengono trapiantati solo gli strati interni della cornea e ci sono molteplici varianti di queste procedure che includono la EK lamellare profonda, la EK con stripping di Descemet (automatizzata) (DSEK o DSAEK), la EK con membrana di Descemet e la EK automatizzata con membrana di Descemet.
La tecnica di cheratoplastica lamellare posteriore richiede abilità chirurgica e ostacola qualsiasi azione necessaria nella camera anteriore, ma ha il vantaggio di un minor rischio di rigetto e della conservazione della superficie recettoriale. È una tecnica promettente, ma la perdita di cellule endoteliali è maggiore che nella cheratoplastica penetrante.
Nei paesi in via di sviluppo con una carenza di cornee di donatori e lunghe liste d’attesa di pazienti in attesa di trapianto di cornea, i pazienti devono ricevere un sollievo dai sintomi e, se possibile, un miglioramento temporaneo della vista.
Corneal collagene cross linking (CXL) con Riboflavina e radiazioni ultraviolette A (UVA) è un processo fotochimico che è stato introdotto da Seiler e Spoerl presso l’Università di Dresda per il trattamento dei disturbi ectatici corneali come il cheratocono e post LASIK ectasie .
Corneal CXL è considerato un nuovo strumento nella lotta per la riduzione temporanea dell’edema corneale nei pazienti con cheratopatia bollosa. È stato trovato per migliorare la trasparenza corneale, lo spessore corneale e il dolore oculare dopo l’intervento.
Il meccanismo d’azione proposto è che la riboflavina assorbe la luce UVA, che si traduce nella produzione di radicali liberi dell’ossigeno. Questi radicali di ossigeno altamente reattivi inducono poi la reticolazione del collagene stromale corneale e rafforzano la cornea.
Diversi studi hanno dimostrato che il CXL corneale migliora significativamente la trasparenza corneale, lo spessore corneale e il dolore oculare un mese dopo l’intervento. Questo sollievo sintomatico deriva probabilmente dalla compattazione stromale indotta dal CXL e dalla ridotta formazione di bolle. Tuttavia, non sembra avere un effetto duraturo nella diminuzione del dolore e nel mantenimento della trasparenza corneale.
Nel 1999, Pires et al. hanno usato con successo la membrana amniotica (AM) per controllare il dolore in pazienti con BK. Hanno attribuito i loro risultati a vari inibitori di proteasi situati nella matrice stromale della AM, che sono importanti per promuovere la guarigione epiteliale e ridurre l’ulcerazione stromale e l’infiammazione.
La AM facilita la riepitelizzazione fornendo un substrato adatto e una membrana di base normale, promuovendo la migrazione e l’adesione delle cellule epiteliali. Si ritiene anche che AM produca diversi fattori di crescita che sostengono le cellule epiteliali. Quando la membrana amniotica viene applicata alla cornea, i fibroblasti derivati dai cheratociti e i miofibroblasti sono noti per migrare dallo stroma corneale nello stroma amniotico. Questo contribuisce alla fibrosi subepiteliale e ancorano anche il foglio epiteliale amniotico alla superficie corneale.
Il trapianto di membrana amniotica è efficace nel controllo del dolore nei pazienti con cheratopatia bollosa pseudofachica e non induce la neovascolarizzazione, ma non è la prima opzione di trattamento a causa del costo e del tempo necessario.
La puntura stromale anteriore (ASP) è un’opzione interventistica semplice e popolare nella gestione della cheratopatia bollosa pseudofachica con basso costo e rare complicazioni.
Studi immunoistochimici hanno dimostrato una maggiore espressione di proteine della matrice extracellulare importanti per l’adesione delle cellule epiteliali basali come la fibronectina, laminina e collagene di tipo IV nei siti di puntura stromale. La secrezione di questi componenti della membrana basale aumenterebbe l’adesione epiteliale nello stroma sottostante, che è associato alla fibrosi subepiteliale, creando così una barriera alla penetrazione dei liquidi nello spazio subepiteliale e diminuendo la formazione di bolle subepiteliali.
Hsu et al. sono stati in grado di correlare clinicamente un miglioramento dei sintomi del dolore con vari gradi di fibrosi subepiteliale e attaccamento epiteliale.
La cheratectomia fototerapeutica (PTK) può migliorare il dolore riducendo lo spessore corneale e questo aiuterebbe le cellule endoteliali rimanenti a mantenere l’idratazione corneale.
Diversi studi hanno riportato che la PTK è elettiva nella gestione dei pazienti con cheratopatia bollosa da una varietà di eziologie; hanno riferito che le bolle si risolvono e il dolore è abolito in una grande percentuale di pazienti trattati con un’ablazione superficiale .
Il principale plesso nervoso sensoriale della cornea, che deriva dal ramo nasociliare della divisione oftalmica del nervo trigemino, si trova nello stroma, nella regione immediatamente sottoepiteliale, con un plesso di densità inferiore più profondo nello stroma. Il razionale di questo trattamento è l’ablazione di questi plessi nervosi riducendo così la sensazione corneale e, inoltre, la cicatrizzazione corneale induce un aumento delle proteine extracellulari come laminina, fibronectina, collagene di tipo IV e emidesmosomi che promuovono una maggiore adesione tra l’epitelio e lo stroma.
La PTK profonda sembra avere più successo rispetto alla PTK superficiale a causa della maggiore cicatrizzazione associata può anche comportare una maggiore stabilità dell’epitelio e un’ablazione profonda ha un effetto superiore sulla diminuzione del dolore attraverso l’ablazione del plesso neurale nella cornea .
Lo stesso ragionamento della PTK viene utilizzato anche per la cheratectomia lamellare automatizzata ma, in questo caso, viene utilizzato un microcheratomo tradizionale per la rimozione del tessuto corneale. Si tratta di una procedura veloce, che può essere un fattore importante per alcuni pazienti anziani che presentano difficoltà a subire interventi più lunghi rimanendo in decubito dorsale.