Nel corso della storia umana, è stato evidente che poche malattie mediche sono così devastanti nei loro effetti come la depressione maggiore. E dal 1950, con l’avvento della prima generazione di antidepressivi, è stato evidente che la depressione è un disturbo biologico. Questo ha generato la tremenda sfida intellettuale di come comprendere le basi materiali e riduttive di una malattia di tristezza maligna.
Sia le componenti tragiche che la sfida intellettuale della depressione si sono approfondite nell’ultimo decennio con una serie di rapporti ad alta visibilità che indicano che la depressione maggiore e prolungata è associata all’atrofia del sistema nervoso centrale. Un rapporto in questo numero di PNAS da Czéh et al. (1) aggiunge il supporto a un possibile percorso per invertire questi cambiamenti morfologici.
Tale atrofia è centrata in una regione del cervello chiamata ippocampo. Questa struttura svolge un ruolo critico nell’apprendimento e nella memoria, e la grandezza della perdita di volume dell’ippocampo (quasi il 20% in alcuni rapporti; rif. 2-4) aiuta a spiegare alcuni deficit cognitivi ben documentati che accompagnano la depressione maggiore. Questi erano studi attenti e ben controllati, in quanto l’atrofia era dimostrabile dopo il controllo per il volume cerebrale totale e potrebbe essere dissociato da variabili come la storia del trattamento antidepressivo, terapia elettroconvulsiva, o l’uso di alcol. Inoltre, depressioni più prolungate sono state associate con più grave atrofia.
Questi risultati di atrofia ippocampale sollevano domande immediate. In primo luogo, è permanente? Tentativamente, questo sembra essere il caso, come l’atrofia persisteva fino a decenni dopo le depressioni erano in remissione. Inoltre, l’entità dell’atrofia non è diminuita con l’aumentare della durata della remissione (2-4).
In seguito, l’atrofia dell’ippocampo nasce come risultato della depressione, o precede e addirittura predispone alla depressione? Ci sono poche prove per quest’ultima ipotesi (discussa nel rif. 5), e la maggior parte degli esperti suppone tacitamente che questo cambiamento morfologico sia una conseguenza della biologia sottostante gli aspetti affettivi (umorali) della malattia.
Più impegnativo, quali sono le basi cellulari dell’atrofia persistente? Esistono alcuni plausibili meccanismi candidati, tutti costruiti intorno ai numerosi modi in cui la depressione maggiore è, in definitiva, un disturbo legato allo stress. Lo stress prolungato ha tre effetti negativi rilevanti sulla morfologia dell’ippocampo. In primo luogo, può causare la retrazione dei processi dendritici nei neuroni ippocampali (rivisto in rif. 6). Anche se questo potrebbe causare atrofia del volume totale ippocampale secondaria alla perdita di volume del neuropilo, è improbabile che sia rilevante qui, in quanto la retrazione si inverte facilmente con la diminuzione dello stress. Un secondo effetto negativo dello stress è l’inibizione della neurogenesi nell’ippocampo adulto (rivisto in rif. 7). Infine, in alcuni studi, ma non tutti, lo stress prolungato può causare la perdita di neuroni ippocampali preesistenti (cioè, neurotossicità) (recensione in rif. 8). Sia l’inibizione indotta dallo stress della neurogenesi e/o la neurotossicità potrebbero essere rilevanti per l’atrofia ippocampale. Un certo numero di studi eroicamente ossessivi hanno riportato i risultati della conta delle cellule post mortem nelle regioni corticali frontali del cervello dei depressi, indicando la perdita di cellule (9, 10); studi simili devono essere fatti nell’ippocampo per determinare quale meccanismo cellulare è alla base della perdita di volume.
Una domanda ancora più difficile è quale sia la causa prossimale della perdita di volume. Un sospetto usuale è la classe di ormoni chiamati glucocorticoidi (la versione umana è il cortisolo). Questi steroidi sono secreti dalla ghiandola surrenale in risposta allo stress, e decenni di lavoro hanno dimostrato di avere una varietà di effetti negativi nel cervello, centrato nell’ippocampo (che contiene notevoli quantità di recettori per glucocorticoidi). Gli effetti includono la retrazione dei processi dendritici, l’inibizione della neurogenesi e la neurotossicità (rivisto in rif. 8). Inoltre, la perdita di volume dell’ippocampo si verifica nella sindrome di Cushing (in cui c’è ipersecrezione di cortisolo, secondaria a un tumore) (11). Inoltre, circa la metà degli individui con depressione maggiore ipersecrezione di cortisolo. Infine, gli individui in questi studi che dimostrano l’atrofia dell’ippocampo erano più probabile che hanno sofferto il sottotipo di depressione con i più alti tassi di hypercortisolism (2, 3). Così, notevoli prove correlative implica glucocorticoidi. Tuttavia, nessuno studio ha ancora dimostrato che tale atrofia si verifica solo, o anche è più probabile che si verifichi, tra i depressi che sono hypercortisolemic.
Con questi vari pezzi emergenti negli ultimi anni, un’altra domanda ragionevole è se qualcosa può essere fatto circa l’atrofia, e questo è dove i risultati emozionanti di Czéh et al. (1) entrare. Una serie di studi su roditori indica che alcuni dei trattamenti standard per la depressione, cioè la somministrazione di farmaci antidepressivi o l’uso di terapia elettroconvulsivante, hanno effetti sull’ippocampo che dovrebbero contrastare quelli riportati nella depressione maggiore. Per esempio, una classe di farmaci antidepressivi impedisce la ritrazione indotta dallo stress dei processi dendritici (12, 13). Inoltre, sia i farmaci antidepressivi che la terapia elettroconvulsivante aumentano la neurogenesi adulta nell’ippocampo (14, 15). Il lavoro di Czéh et al. rappresenta un’importante estensione di questi risultati in due modi. In primo luogo, ora riportano effetti simili di un farmaco antidepressivo nell’ippocampo dei primati. E criticamente, questa è la prima dimostrazione con un modello animale di depressione, piuttosto che in soggetti “non depressi”.
Lo studio ha coinvolto toporagni, un primate prosimico che gli autori hanno usato a lungo in un modello di depressione indotta da conflitto psicosociale e subordinazione sociale (16). I soggetti sono stati sottoposti a 5 settimane di tale stress, con trattamento durante le ultime quattro con veicolo o l’antidepressivo tianeptina. Così, in un modo che è ovviamente artificiale, il corso del tempo di stress e trattamento antidepressivo approssimativamente modelli ciò che un umano depresso e medicato potrebbe sperimentare.
Gli autori prima dimostrato che negli animali non trattati con tianeptina, stress psicosociale indotto alcune alterazioni neurobiologiche e fisiologiche che ricordano quelli visti in depressi umani. I livelli basali di cortisolo sono aumentati del ≈50%. La spettroscopia di risonanza magnetica protonica del cervello ha indicato diminuzioni del 13-15% nelle misure di vitalità e funzione neuronale (il marker neuroassonale N-acetil-aspartato), nel metabolismo cerebrale (creatina e fosfocreatina) e nel turnover di membrana (composti contenenti colina). Al contrario, non c’è stato alcun cambiamento in un marcatore gliale di vitalità (mio-inositolo). Inoltre, lo stress psicosociale ha causato una diminuzione del 30% circa della proliferazione di nuove cellule nell’ippocampo. Infine, tale stress è stato associato a una tendenza non significativa verso una diminuzione del volume totale dell’ippocampo.
Poi, per completare la storia, gli autori hanno dimostrato che la tianeptina ha impedito molti di questi cambiamenti indotti dallo stress. Questi includevano le alterazioni spettroscopiche, l’inibizione della proliferazione cellulare, e un aumento significativo del volume ippocampale (rispetto allo stress + animali veicolo). Di significato (vedi sotto), la tianeptina non ha impedito l’aumento indotto dallo stress nei livelli di cortisolo.
Nel complesso, questi sono risultati impressionanti e importanti. Czéh et al. hanno dimostrato che un modello di primate di “depressione” indotta dallo stress induce segni di diminuzione del metabolismo e della funzione neuronale, così come una diminuzione della proliferazione cellulare. Inoltre, il fatto che ci fosse solo una tendenza verso la diminuzione del volume dell’ippocampo è facilmente spiegabile come riflesso della durata relativamente breve del fattore di stress; studi umani suggeriscono che l’atrofia dell’ippocampo è dimostrabile solo dopo la depressione maggiore sulla scala degli anni. Infine, gli autori dimostrano che il trattamento antidepressivo impedisce queste alterazioni neurobiologiche.
Naturalmente, questi risultati sollevano alcune domande, e un certo numero di pezzi di questo puzzle non sono ancora al loro posto.
A prima vista, una implicazione emozionante di questo studio è il suggerimento che la perdita di volume ippocampale nella depressione prolungata deriva dall’inibizione della proliferazione cellulare ippocampale, e che il trattamento antidepressivo normalizza il primo impedendo il secondo. Tuttavia, i dati accurati di Czéh et al. argomentano contro questa idea, almeno nel loro modello. La neurogenesi nell’ippocampo adulto è limitata alla zona subgranulare, e i neuroni appena nati sembrano migrare solo fino al vicino strato del granulo dentato. Per i neofiti della neuroanatomia ippocampale, questo significa che la rivoluzione nella neurogenesi adulta avviene interamente in una sottosezione abbastanza piccola dell’ippocampo; c’è stato un certo dibattito su quanta neurogenesi adulta si verifica e quanto turnover c’è nei neuroni adulti del giro dentato (17). Quindi, se i cambiamenti nel volume complessivo dell’ippocampo sono secondari ai cambiamenti nella proliferazione cellulare, si potrebbe prevedere che (i) lo stress psicosociale porterebbe ad una marcata riduzione del volume dello strato del granulo dentato, e (ii) questo sarebbe impedito da tianeptina. Invece, nessuno dei due è stato osservato.
Non è immediatamente ovvio quanto questi risultati generalizzano ad altri antidepressivi. La stragrande maggioranza degli antidepressivi in uso clinico funzionano aumentando la disponibilità sinaptica di neurotrasmettitori monoaminici. Sebbene i più noti siano gli inibitori specifici della ricaptazione della serotonina come il Prozac, altri farmaci efficaci bloccano anche la ricaptazione della noradrenalina e/o della dopamina. Ben commisurato al coinvolgimento della serotonina, ci sono alcune prove che una maggiore disponibilità di serotonina può stimolare la proliferazione cellulare nell’ippocampo (18, 19). Tuttavia, la tianeptina è un antidepressivo decisamente atipico (con, presumibilmente, un’efficacia clinica limitata), che aumenta la ricaptazione della serotonina. Quindi, diminuisce le concentrazioni sinaptiche di serotonina, piuttosto che aumentarle.
Inserito negli studi clinici umani è più evidenza che questi risultati non possono automaticamente estendersi ad altri antidepressivi. Nella dichiarazione più ampia di ciò che lo studio attuale suggerisce, la somministrazione di antidepressivi non solo può curare i sintomi affettivi della depressione, ma può anche invertire alcuni inquietanti correlati neurobiologici della depressione pure. Tuttavia, va ricordato che gli studi originali che collegano la depressione con l’atrofia dell’ippocampo non hanno dimostrato tale atrofia in individui depressi. Invece, hanno dimostrato il collegamento in individui anni o decenni in remissione dalla depressione, con tali remissioni derivanti, nella maggior parte dei casi, dall’efficacia terapeutica dei farmaci antidepressivi (2-4). La tianeptina è stata introdotta solo recentemente e attualmente è usata solo in Europa. Così, la letteratura umana (in cui tutti gli studi erano da gruppi con sede in America) suggerisce che l’atrofia dell’ippocampo può ancora verificarsi nella depressione (e persistere nonostante la remissione della depressione) in individui trattati con i vecchi, più tradizionali antidepressivi.
Un’ultima serie di domande ruota intorno alla complessa questione dei collegamenti causali tra i correlati scoperti. Quali fattori contribuiscono e quali sono le conseguenze della depressione? Si possono costruire diversi scenari. Nel primo (Fig. (Fig.11A), una serie di fattori interagenti che coinvolgono lo stress e una vulnerabilità biologica danno origine a una depressione e ai suoi sintomi affettivi associati (freccia 1). L’ipercortisolismo si verifica in circa la metà dei soggetti. Un’ampia letteratura dimostra che tale ipercortisolismo può essere sia una risposta ai fattori di stress che precedono la depressione (freccia 2) che alla depressione stessa (freccia 3), e può, a sua volta, contribuire alla sintomatologia affettiva (freccia 4) (20). In questo modello, questi sintomi danno origine alle anomalie ippocampali (freccia 5), che poi contribuiscono ai deficit cognitivi della depressione sostenuta (freccia 6).
Rappresentazioni schematiche di tre diversi modelli che mettono in relazione i sintomi affettivi e cognitivi della depressione con i cambiamenti morfologici e funzionali dell’ippocampo. Vedere il testo per una spiegazione più completa.
In un secondo scenario correlato (Fig. (Fig.11B), i sintomi affettivi e l’ipercortisolismo sorgono per le stesse ragioni della Fig. Fig.11A. In questo modello, l’ipercortisolismo è direttamente responsabile delle alterazioni strutturali e funzionali dell’ippocampo (Fig. (Fig.11B, freccia 5). A o B. Alcuni ricercatori, tuttavia, hanno postulato un modello molto diverso (cfr. rif. 21; Fig. Fig.11C), uno in cui vi è compromessa neurogenesi ippocampale come punto di partenza (che riflette una sorta di anomalia di sviluppo). In questo modello, tale neurogenesi smussata precede e predispone alla depressione e ai suoi sintomi affettivi e cognitivi (Fig. (Fig.11C, freccia 1), e la perdita di volume ippocampale complessiva è una diretta conseguenza della neurogenesi compromessa (Fig. (Fig.11C, freccia 2). Nelle varianti di questo modello, l’ipercortisolismo può o non può precedere la neurogenesi compromessa, e può o non può contribuire direttamente ad esso. La maggior parte del campo sembra essere scettico su questo modello, in parte, perché c’è poco razionale biologico che collega il tasso di neurogenesi nell’ippocampo con stati affettivi come il dolore, impotenza e anedonia. Inoltre, c’è un problema di specificità: mentre gli antidepressivi (oltre a curare spesso i sintomi affettivi della depressione) aumentano i tassi di neurogenesi, il litio farmaco (oltre a curare spesso i sintomi della mania) aumenta i tassi di neurogenesi (22).
Cosa suggeriscono i risultati di Czéh et al. su questi modelli? Dato l’ovvio avvertimento che lo stress psicosociale nei toporagni non può essere identico a una grande depressione umana, essi suggeriscono una serie di cose. I loro dati si adattano bene alla Fig. Fig.11A. I risultati specifici non permettono di distinguere tra la tianeptina che impedisce le alterazioni ippocampali bloccando il legame tra stress e depressione affettiva (cioè, Fig. Fig.11A, freccia 1), o impedendo il legame tra i sintomi affettivi e l’ippocampo (Fig. (Fig.11A, freccia 5). Anche se non si sa quasi nulla sulla biologia di ciò che potrebbe creare la freccia 5 in Fig. Fig.11A, la freccia 1 è ben compresa e costituisce il punto primario in cui gli antidepressivi sono tradizionalmente pensati per esercitare la loro azione.
I dati di Czéh et al. offrono anche un sostegno limitato alla Fig. Fig.11B. Gli animali “depressi” nel loro studio hanno dimostrato elevati livelli di cortisolo. Tuttavia, come notato, il trattamento tianeptina non ha bloccato tale ipercortisolismo. Quindi, se l’eccesso di cortisolo contribuisce effettivamente ai cambiamenti ippocampali (la premessa di Fig. Fig.11B), tianeptina deve essere bloccando gli effetti del cortisolo (cioè, Fig. Fig.11B, freccia 5). Da notare che una varietà di antidepressivi più tradizionali hanno dimostrato di diminuire i livelli di cortisolo (cfr. rif. 23 e 24). È una questione di dibattito se essi realizzano ciò smussando la freccia 2 e/o la freccia 3 in Fig. Fig.11B. Si è anche ipotizzato che gli antidepressivi diminuiscano i sintomi affettivi della depressione bloccando la freccia 2, e quindi la freccia 4 in Fig. Fig.11B (25).
Infine, i dati di Czéh e colleghi non sono compatibili con Fig. Fig.11C. Più ovviamente, essi dimostrano che in una popolazione di soggetti selezionati a caso, lo stress psicosociale, con sintomi di tipo depressivo come fattore intermedio, può compromettere la neurogenesi ippocampale, una relazione che è opposta al flusso di frecce in Fig. Fig.11C. Potenzialmente, una versione limitata di quel modello potrebbe tenere nello spiegare i loro dati. Questo sarebbe il caso se il sottoinsieme di animali che iniziano con il più basso tasso basale di neurogenesi era più vulnerabile a questo modello di stress psicosociale. Le tecniche attuali rendono impossibile un tale studio prospettico.
Ovviamente, sono necessarie altre ricerche. Sarebbe una manna per la psichiatria biologica se qualsiasi antidepressivo può prevenire alcuni dei correlati neurobiologici della depressione, oltre ad alleviare i sintomi affettivi. Ma risultati come questi supportano anche la frequente battaglia in salita per coloro che studiano la depressione, o ne soffrono, vale a dire convincere gli altri che si tratta di un vero e proprio disturbo biologico, piuttosto che una sorta di fallimento di forza d’animo o di spirito.