I mitocondri sono stati sempre più riconosciuti come attori importanti nel processo di invecchiamento. La maggior parte delle malattie legate all’invecchiamento, in particolare le malattie neurodegenerative, hanno un coinvolgimento mitocondriale. Una ricerca PubMed per mitocondri e invecchiamento elenca 704 articoli nel 2018. Questo non è sorprendente perché i mitocondri sono coinvolti non solo nella produzione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa, ma svolgono anche un ruolo importante nell’omeostasi intracellulare, nell’equilibrio del calcio, nel metabolismo e nell’interconversione dei nostri substrati alimentari, grassi, proteine e carboidrati, negli stati di alimentazione e digiuno. Hanno un ruolo importante nel segnalare il loro stato metabolico al nucleo e alle altre cellule in risposta allo stress. I mitocondri hanno il loro apparato di sintesi delle proteine e si replicano da soli, percorsi facilmente interrotti nelle malattie e nell’invecchiamento. Sono costantemente coinvolti nella fusione e nella fissione, il cui equilibrio è essenziale per la salute delle cellule. Questi organelli partecipano all’apoptosi, producono la maggior parte dei radicali liberi della cellula e sono di fondamentale importanza per l’immunità innata. Il DNA mitocondriale ha un tasso di mutazione stimato di 10 volte superiore a quello del DNA nucleare e una minore capacità di riparazione, e questo gioca un ruolo importante nell’invecchiamento e nel cancro. I mitocondri sono influenzati da fattori ambientali e tossine, e diversi aplogruppi di mtDNA originariamente adattati a origini geograficamente diverse danno un importante contributo di fondo alla malattia. Poiché i mitocondri svolgono un ruolo metabolico critico in tutti i sistemi di organi, sono particolarmente colpiti dalle malattie e contribuiscono al processo di invecchiamento stesso. Gli articoli di revisione invitati in questo supplemento speciale coprono la maggior parte delle malattie comuni dell’invecchiamento. L’entusiasmo per questo supplemento in Biologia è stato guidato dall’opportunità di rivedere lo stato attuale delle conoscenze sul ruolo dei mitocondri nel processo di invecchiamento. Il gruppo internazionale di autori che hanno contribuito include molti dei leader nei loro campi.
Questo numero speciale inizia con la discussione sul ruolo dei mitocondri in una serie di sistemi di organi critici; a partire dal sistema immunitario, la risposta al pericolo cellulare e la guarigione, l’invecchiamento della pelle, il ruolo del coenzima Q e della vitamina D, i mitocondri e la retina, e la tossicità dei farmaci nella popolazione geriatrica. L’attenzione si sposta poi su specifiche malattie dell’invecchiamento, sul ruolo dei mitocondri nel diabete, nel cancro, nelle malattie cardiovascolari e nei disturbi neurodegenerativi: sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sclerosi multipla, morbo di Parkinson e malattia di Alzheimer. Infine, un importante documento che si concentra sul muscolo e l’invecchiamento sottolinea l’importante ruolo terapeutico dell’esercizio fisico.
Si è studiato sempre più il ruolo dei mitocondri nell’immunità innata ma, come notato da Peter McGuire, l’importanza della disfunzione mitocondriale nell’invecchiamento e nell’immunità è meno discussa. Egli fornisce una panoramica dei tre principali effetti dell’invecchiamento su questo sistema, l’infiammazione con l’invecchiamento, la suscettibilità alle infezioni virali e il declino della funzione delle cellule T. Sottolinea il ruolo dei modelli molecolari associati al danno mitocondriale (mtDAMPs), che quando vengono rilasciati dai mitocondri come conseguenza di stress, apoptosi o necrosi, innescano l’attivazione della caspasi-1 con il rilascio di citochine pro-infiammatorie. Discute la maggiore suscettibilità degli anziani alle infezioni virali, e il ruolo che i mitocondri svolgono nella segnalazione immunitaria innata contro i virus e la produzione di interferoni protettivi di tipo I. Infine, discute l’ipotesi che la disfunzione delle cellule T nell’invecchiamento sia dovuta a un declino della funzione mitocondriale.
Robert Naviaux discute un nuovo modello olistico di guarigione incompleta e il suo ruolo nell’invecchiamento. Esplora il ruolo dei mitocondri nel processo di guarigione e gli effetti dell’invecchiamento. Sottolinea che la guarigione coinvolge la risposta al pericolo cellulare e che il cross-talk metabolico tra i mitocondri e il nucleo, tra le cellule vicine e lontane attraverso le metabocine di segnalazione regola la completezza della guarigione. Discute le cause dello stress cellulare e il ruolo dei mitocondri nella risposta di pericolo cellulare, sottolineando i ruoli critici delle vie di segnalazione purinergica e sfingolipidica. Infine, questo articolo discute che l’arresto cellulare nelle varie fasi della risposta di pericolo cellulare porta a sindromi infiammatorie e dolorose croniche, alla suscettibilità alle infezioni batteriche e virali, a una varietà di malattie legate all’invecchiamento e ai disturbi autoimmuni, e alle malattie neurodegenerative.
Isabella Peixoto de Barcelos e Richard H. Haas rivedono, da una prospettiva traslazionale, i dati riguardanti l’associazione di CoQ10 e l’invecchiamento. Essi discutono i cambiamenti nei livelli di coenzima Q durante il processo di invecchiamento e il suo contributo putativo alle malattie dell’invecchiamento attraverso una vasta gamma di ruoli metabolici. Il CoQ10 funziona nelle membrane di tutta la cellula dove predominano i ruoli antiossidanti e di segnalazione. Esplorano la crescente evidenza che lo stress ossidativo è una componente importante della senescenza cellulare, un processo multifattoriale che coinvolge DNA, proteine e danni lipidici e l’attivazione di vie di segnalazione associate all’invecchiamento. Discutono lo stato delle prove che l’integrazione di CoQ10 può essere utile per le malattie dell’invecchiamento e l’invecchiamento stesso.
Roisin Stout e Mark Birch-Machin esaminano la crescente evidenza che la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo contribuiscono all’invecchiamento della pelle. Discutono l’importante ruolo mitocondriale e la produzione di energia nella segnalazione cellulare, la guarigione delle ferite, la pigmentazione, l’omeostasi della vascolarizzazione e la crescita dei capelli, così come la difesa contro le infezioni. Esplorano la teoria dei radicali liberi dell’invecchiamento della pelle e sottolineano che le delezioni del mtDNA sono aumentate nell’epidermide invecchiata esposta ai raggi UV. Esaminano il ruolo della restrizione calorica sui modelli di invecchiamento della pelle e il ruolo dei mitocondri nei cambiamenti pigmentari dell’invecchiamento. Infine, discutono il ruolo dei mitocondri nel fotoinvecchiamento, gli effetti dell’inquinamento, la formazione di rughe cutanee indotte dallo stress, la perdita di capelli e l’ingrigimento.
Sunil J. Wimalawansa esplora il ruolo della vitamina D e dei suoi metaboliti nel processo di invecchiamento. Discute le funzioni recentemente riconosciute della vitamina D come controllori dell’infiammazione sistemica, dello stress ossidativo e della funzione respiratoria mitocondriale. Esamina il ruolo del metabolita attivo 1,25(OH)2D come regolatore genico, inibendo l’espressione di NF-κB, che si pensa abbia un ruolo in molti disturbi legati all’invecchiamento, inclusi infiammazione e cancro. Esplora le prove che la vitamina D modula la funzione mitocondriale e funziona come un potente antiossidante. Sottolinea che l’ipovitaminosi D aumenta l’incidenza e la gravità di diverse malattie comuni legate all’età e disturbi metabolici che sono collegati allo stress ossidativo, tra cui l’obesità, la resistenza all’insulina, il diabete di tipo 2, l’ipertensione, le complicazioni della gravidanza, i disturbi della memoria, l’osteoporosi, le malattie autoimmuni, alcuni tumori e le malattie infiammatorie sistemiche. Infine, viene sottolineata l’importanza dell’integrazione di vitamina D in tutto il mondo.
Janis T. Eells esamina il ruolo dei mitocondri in uno degli organi più bioenergetici del corpo, la retina. L’occhio è esposto alla luce visibile e ha ampi meccanismi protettivi antiossidanti. Le cellule epiteliali del pigmento retinico che invecchiano hanno una funzione mitocondriale compromessa con una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno. Fa notare che la disfunzione mitocondriale legata all’invecchiamento provoca un aumento del danno ossidativo che, insieme ai meccanismi di riparazione compromessi, provoca una disfunzione retinica e la perdita di cellule retiniche, con conseguente deterioramento della vista. Janis T. Eells discute la causa più comune di cecità legata all’età nei paesi sviluppati, cioè la degenerazione maculare legata all’età. Discute la relazione tra la funzione mitocondriale e il fattore di complemento H, le cui mutazioni sono un fattore di rischio putativo per la degenerazione maculare legata all’età. Infine, discute il ruolo della disfunzione mitocondriale nella retinopatia diabetica e nel glaucoma.
Yvonne Will, Jefry E. Shields e Kendall B. Wallace mettono insieme una vasta esperienza accademica e di ricerca farmaceutica per discutere il ruolo dei mitocondri nella tossicità dei farmaci negli anziani. Questo è un argomento poco esplorato nonostante la sua grande importanza. Essi notano che “la tossicità mitocondriale indotta da farmaci è stata descritta per molte classi di farmaci diversi e può portare a danni al fegato, ai muscoli, ai reni e al sistema nervoso centrale e, in rari casi, alla morte”. Discutono la perdita progressiva della funzione mitocondriale con l’età e la diminuzione della mitofagia come un fallimento del sistema di sorveglianza cellulare. Sottolineano che la tossicità mitocondriale dei farmaci spesso non è stata identificata negli studi pre-clinici perché vengono utilizzati animali giovani e sani piuttosto che animali anziani con mitocondri più suscettibili. Per le molte classi di farmaci, i particolari farmaci con effetti tossici mitocondriali più gravi possono essere rivelati da sistemi in vitro in cui le cellule sono costrette a utilizzare la respirazione mitocondriale. La politerapia negli anziani, unita all’accesso ai farmaci da banco, che inibiscono la funzione mitocondriale, aggrava il problema della tossicità mitocondriale. È stata fornita una tabella molto utile dei farmaci comunemente usati e dei loro effetti mitocondriali. Infine, vengono discussi gli importanti effetti dello stile di vita e della dieta sulla suscettibilità alla tossicità mitocondriale.
Magdalene K Montgomery fornisce una preziosa revisione del ruolo dei mitocondri nell’obesità e nel diabete di tipo 2. Una discussione sul ruolo dei mitocondri nel danno d’organo diabetico si concentra sulla cardiomiopatia diabetica. Una revisione del ruolo dei mitocondri nell’insulino-resistenza trova che mentre la maggior parte dei farmaci antidiabetici aumentano la biogenesi mitocondriale con un miglioramento dell’efficacia dell’insulina, in particolare, quelli che modulano i recettori attivati dal proliferatore del perossisoma, ci sono effetti tossici mitocondriali causati da molti farmaci antidiabetici. Infine, esplora il ruolo benefico o dannoso dello scambio intercellulare di mitocondri, DNA mitocondriale e frammenti mitocondriali attraverso lo scambio di esosomi e attraverso i nanotubi.
Jason Duran, Armando Martinez e Eric Adler discutono le manifestazioni cardiovascolari della malattia mitocondriale e il ruolo dei mitocondri nell’ischemia miocardica e nella cardiomiopatia diabetica. I cardiomiociti sono tra le cellule più dipendenti dall’energia nel corpo. Esaminano i cambiamenti mitocondriali con l’invecchiamento e gli effetti sul cuore. Poi discutono le manifestazioni cardiache e cardiovascolari delle sindromi mitocondriali canoniche. In questi disturbi, le cardiomiopatie ipertrofiche e dilatate sono comuni, e una varietà di difetti di conduzione cardiaca possono essere pericolosi per la vita. Una discussione sulla disfunzione mitocondriale nell’ischemia cardiaca dettaglia il ruolo della disfunzione mitocondriale e dello stress ossidativo nel danno da riperfusione, che aumenta la dimensione dell’infarto miocardico attraverso la necrosi e l’apoptosi mediata dai mitocondri. Infine, il ruolo mitocondriale nella cardiomiopatia diabetica è discusso.
Il prossimo articolo di Nima B. Fakouri, Thomas Lau Hansen, Claus Desler, Sharath Anugula e Lene Juel Rasmussen affronta le interazioni tra mitocondri e cancro. Gli autori concentrano la loro revisione sull’instabilità genomica, la disregolazione dell’energia cellulare e la funzione mitocondriale. Notano che il danno al DNA, secondario allo stress ossidativo prodotto dalle specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto, attiva la risposta al danno al DNA (DDR), che è un processo dipendente dall’energia. Poi discutono elegantemente come la DDR può sia attivare che compromettere la funzione mitocondriale, quest’ultima attraverso l’iperattivazione dell’enzima polimerasi (ADP-ribosio). Poi discutono il ruolo della segnalazione mitocondri-nucleare nell’invecchiamento e nel cancro, insieme al ruolo dei ROS. I mitocondri hanno un ruolo epigenetico e, nel cancro, le mutazioni del mtDNA sono associate a una prognosi sfavorevole – e notano una correlazione tra la respirazione mitocondriale, i pool citosolici di dNTP e l’instabilità cromosomica. In sintesi, la connessione tra mitocondri e cancro è complessa ma, come notano gli autori, “i segni distintivi del cancro includono instabilità genomica, disregolazione dell’energia cellulare e disfunzione mitocondriale, che sono anche percorsi comuni importanti per l’invecchiamento cellulare”.
Passando alle malattie neurodegenerative, la recensione, di Veronica Granatiero e Giovanni Manfredi, discute il ruolo della disfunzione mitocondriale nel devastante disturbo della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Essi notano che i neuroni sono molto dipendenti dall’energia, e il trasporto e il turnover mitocondriale è fondamentale per la salute neuronale e assonale. Sia nella SLA genetica che nel 90% dei casi sporadici, la disfunzione mitocondriale si manifesta con cambiamenti nella fusione, fissione e trasporto. Questi “motori” proteici sono dipendenti dall’ATP. Essi notano che nella SLA, il trasporto mitocondriale anterogrado della cinesina microtubulare e il trasporto retrogrado della dineina sono entrambi interrotti. Il rapporto ATP/ADP è una componente importante del sistema di segnalazione per il trasporto mitocondriale. Viene discussa l’ipotesi che gli aggregati proteici nella SLA si leghino ai mitocondri e li danneggino causando disfunzioni. Le mutazioni genetiche legate alla SLA sono coinvolte nel controllo di qualità mitocondriale. Gli autori notano che un recente studio mostra che il citoscheletro di actina gioca un ruolo nell’isolare i mitocondri danneggiati dal resto della rete. La mitofagia è aumentata, e i livelli di Parkin sono diminuiti, nei modelli animali e nella SLA umana, suggerendo che il declino della proteina Parkin è legato alla mitofagia. Se la disfunzione mitocondriale nella SLA sia una causa o un effetto rimane poco chiaro, ma la fusione, la fissione e il trasporto mitocondriale hanno un ruolo importante in questa malattia.
Isabella Peixoto de Barcelos, Regina M. Troxell e Jennifer S. Graves discutono il ruolo dei mitocondri nella sclerosi multipla (SM). Sono state documentate diminuzioni della fosforilazione ossidativa e del trasporto mitocondriale. La SM è un disordine infiammatorio con fasi acute e croniche, che coinvolge sia l’immunità innata mitocondriale che l’infiammazione cronica seguita da neurodegenerazione. Notano che la disfunzione mitocondriale si verifica come conseguenza dell’infiammazione e dello stress ossidativo con produzione di ROS. Ne conseguono danni all’acido nucleico, alle proteine e ai lipidi. Un calo nella produzione di ATP innesca infine l’apoptosi mediata dai mitocondri. Lo stress mitocondriale compromette la funzione degli oligodendrociti. Gli studi nella corteccia umana confermano un aumento dei livelli di mutazioni del mtDNA, la deplezione del mtDNA e la compromissione dell’attività degli enzimi del complesso I e III. Cambiamenti mitocondriali in modelli animali sono rivisti. L’encefalomielite autoimmune sperimentale, un modello animale di SM, mostra gonfiore e disfunzione mitocondriale con alcune prove di salvataggio antiossidante. Gli autori notano che alcune malattie del mtDNA dovute a mutazioni puntiformi, come la neuropatia ottica ereditaria di Leber, possono avere un fenotipo SM, e la malattia demielinizzante simile alla SM è stata riportata in una varietà di difetti genici mitocondriali-nucleari, tra cui PolG e OPA1. Grandi studi di popolazione non sono riusciti a confermare un’aumentata incidenza di mutazioni del mtDNA nella popolazione SM, anche se l’aplogruppo JT ha un aumentato rischio di SM. Infine, gli autori discutono il ruolo delle terapie mitocondriali nella SM.
Chun Chen, Doug M. Turnbull e Amy K. Reeve forniscono una revisione attuale del ruolo mitocondriale nella malattia di Parkinson (PD). Le prove del coinvolgimento mitocondriale risalgono a 40 anni fa. Discutono i percorsi mitocondriali coinvolti nel PD e la rapida crescita delle conoscenze derivanti dal sequenziamento genomico dei casi familiari. Viene discussa l’evidenza della carenza del complesso I nei modelli animali e nella malattia umana. Alti livelli di delezioni clonali di mtDNA si trovano nei neuroni della substantia nigra nell’invecchiamento normale e nel PD, con ROS come probabile fattore contribuente. Questa patologia mtDNA legata all’invecchiamento nella substantia nigra contribuisce probabilmente alla suscettibilità al PD, e l’alfa-sinucleina può aumentare la permeabilità della membrana mitocondriale, la produzione di ROS e la morte cellulare. Gli autori discutono dati recenti sulle oscillazioni del calcio citosolico con l’importazione di calcio nei mitocondri, che probabilmente gioca un ruolo nella morte cellulare. Mutazioni in due geni VSP35 e CHCHD2, che compromettono la funzione mitocondriale, sono responsabili del PD autosomico dominante. Questi e i ruoli delle mutazioni in PINK1 e Parkin nella mitofagia sono discussi. Infine, ci viene trattata una discussione dettagliata del turnover e della dinamica mitocondriale e il ruolo putativo dell’aggregazione proteica nella PD. Gli autori concludono che la carenza del complesso mitocondriale I gioca un ruolo chiave nel PD, e le probabili cause sono elegantemente discusse.
Ian Weidling e Russell H. Swerdlow rivedono le prove di un ruolo mitocondriale nella malattia di Alzheimer (AD). Partendo dalle prove di lunga data dell’ipometabolismo cerebrale, discutono i risultati delle carenze dell’enzima di trasporto degli elettroni mitocondriali e, in particolare, la carenza di citocromo ossidasi (COX) nel cervello di Alzheimer. Studi recenti confermano anomalie strutturali mitocondriali nel cervello di Alzheimer, probabilmente il risultato di un malfunzionamento della fusione-fissione, che può essere correlato all’accumulo di beta amiloide. Un interessante rapporto reciproco tra le delezioni mtDNA e l’invecchiamento notato nel cervello di AD è discusso, e l’evidenza di un aumento del danno ossidativo nel cervello di AD rispetto ai controlli di pari età è rivisto. Gli ibridi creati da mtDNA AD mostrano cambiamenti simili al cervello con carenza di COX. Viene discussa un’interazione mitocondriale con gli aggregati proteici di Alzheimer. Le tossine mitocondriali possono indurre la formazione di alterazioni Tau simili all’AD e, nei modelli murini, la disfunzione mitocondriale precede l’accumulo di placche amiloidi. Gli autori notano che non è chiaro se i cambiamenti mitocondriali siano la causa o l’effetto dell’accumulo anomalo di proteine nell’AD. L’amiloide beta inibisce l’attività COX, e l’accumulo di Tau interrompe il trasporto mitocondriale. La sovraespressione di ApoE4 compromette i complessi di trasporto degli elettroni. Il ruolo dei mitocondri nella rimozione degli aggregati proteici è rivisto. Infine, vengono discussi gli effetti multipli della disfunzione mitocondriale e della risposta integrata allo stress (attivata nell’AD) sull’espressione genica. Gli autori concludono che, date le molteplici linee di evidenza della disfunzione mitocondriale nel MA, questo è un obiettivo terapeutico ragionevole.
Questa edizione speciale sulla disfunzione mitocondriale nell’invecchiamento si conclude con una discussione sul trattamento. La sarcopenia è una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento. Mats I Nilsson e Mark A Tarnopolsky dettagliano il ruolo dell’esercizio come trattamento per l’invecchiamento mitocondriale. Una panoramica dell’evoluzione mitocondriale conduce a una discussione sul ruolo omeostatico dei mitocondri e sul loro ruolo nella difesa contro i tre principali cambiamenti dell’invecchiamento, il danno ossidativo, l’aggregazione proteica e l’infiammazione. Viene sviluppata un’ipotesi di sistema integrato di invecchiamento con i mitocondri che giocano un ruolo centrale. Viene discusso il ruolo dei ROS mitocondriali, e gli autori sottolineano che il declino della fosforilazione ossidativa è un fenomeno di invecchiamento in tutte le specie insieme a una varietà di cambiamenti strutturali e funzionali mitocondriali. L’aggregazione proteica legata all’età e l’accumulo di lipofuscina provocano un accumulo di detriti cellulari impermeabili alla degradazione lisosomiale e proteasomiale. Viene esplorato il ruolo mitocondriale nell’infiammazione cronica dell’invecchiamento. Gli autori passano poi al ruolo dell’esercizio fisico nel correggere il declino cellulare dell’invecchiamento. Un caso convincente è fatto per il beneficio dell’esercizio, rallentando i cambiamenti legati all’invecchiamento, tra cui la riduzione dei segnali di pericolo intracellulari, ringiovanendo i mitocondri, assistendo con spazzatura intracellulare clearance, e diminuendo l’infiammazione legata all’invecchiamento.