Gli ormoni e l'unità pilosebacea | Online Stream

Gli ormoni sono sostanze prodotte e rilasciate dalle cellule per influenzare le altre cellule. L’azione ormonale può essere ulteriormente suddivisa in cinque categorie in base alla posizione delle cellule bersaglio; (1) endocrina: le cellule bersaglio sono lontane dalle cellule produttrici e saranno raggiunte attraverso il sangue circolante, (2) paracrina: le cellule bersaglio sono nelle vicinanze delle cellule produttrici, (3) juxtacrina: le cellule bersaglio sono direttamente adiacenti alle cellule produttrici con connessioni in collegamento,1 (4) autocrina: le cellule bersaglio sono le cellule produttrici in sé, dalle quali gli ormoni saranno rilasciati e torneranno indietro, (5) intracrina: le cellule bersaglio sono anche le cellule produttrici ma gli ormoni sintetizzati esercitano la loro azione senza rilascio nel compartimento intercellulare.2

Gli ormoni possono essere classificati in base alla loro struttura chimica: (1) derivati aminoacidici dalla tirosina (ad esempio, tiroxina, epinefrina/norepinefrina, dopamina), dal triptofano (ad esempio, serotonina, melatonina), o dall’istidina (istamina); (2) ormoni oligopeptidici (ad esempio, ossitocina, vasopressina), ormoni polipeptidici o proteici (ad esempio ormone stimolante i melanociti α, ormone di rilascio della corticotropina, ormone adrenocorticotropo), ormoni glicoproteici (per esempio, ormone luteinizzante, gonadotropina corionica umana); (3) derivati degli acidi grassi come ormoni steroidei (per esempio, testosterone (T), estradiolo) e fosfolipidi (prostaglandina E2 e prostaglandina F2α). Gli ormoni possono essere definiti in base alla loro origine; gli ormoni tiroidei sono convenzionalmente prodotti dalle ghiandole tiroidee, le prostaglandine sono isolate per la prima volta dal liquido seminale, e la maggior parte dei neuromediatori sono inizialmente identificati nel sistema nervoso. Gli ormoni possono essere raggruppati in base agli organi bersaglio su cui lavorano, ad esempio gli androgeni e gli estrogeni sono ormoni sessuali perché influenzano principalmente lo sviluppo e la funzione degli organi sessuali. Gli ormoni con identica formazione molecolare dei recettori corrispondenti sono noti per avere una stretta interazione nelle loro funzioni, come la superfamiglia dei recettori nucleari steroidei che comprende i recettori degli ormoni steroidei, i recettori degli ormoni tiroidei, i recettori dei retinoidi, i recettori della vitamina D e i recettori attivati dal proliferatore del perossisoma. Tuttavia, questi concetti convenzionali di classificazione degli ormoni sono stati complicati dall’identificazione di diverse fonti di ormoni, dalla molteplicità delle azioni degli ormoni e dall’ampia distribuzione dei recettori degli ormoni. Ad esempio, è stato dimostrato che la pelle umana è in grado di produrre molti ormoni steroidei e neuromediatori, e nel frattempo di esprimere i recettori corrispondenti.3-5 Esistono sostanziali prove sperimentali che indicano l’influenza degli ormoni sessuali sull’immunità e lo sviluppo delle allergie,6 e l’effetto dei neuromediatori sulla fisiologia e la patologia delle unità pilosebacee.4,5 La ricerca ormonale in dermatologia, coniata come “Dermato-Endocrinologia”, è caratterizzata dai seguenti tratti distintivi: (1) la pelle è un organo endocrino di per sé e può sintetizzare diversi ormoni; (2) la pelle è anche il bersaglio degli ormoni ed esprime molti più recettori ormonali che sono stati identificati; (3) gli ormoni generati nella o dalla pelle possono esercitare effetti sistemici; (4) l'”azione intracrina” è molto importante per gli effetti ormonali sulla pelle, soprattutto per quanto riguarda gli ormoni sessuali.7

Nella pelle, l’unità pilosebacea è la principale fabbrica per la produzione di ormoni.3 Inoltre, la complessità della struttura dei capelli e la lipogenesi attiva delle ghiandole sebacee hanno stimolato lo studio dell’espressione di vari recettori ormonali nell’unità pilosebacea. La tabella 1 riassume la comprensione attuale dell’espressione di vari ormoni e dei loro recettori nell’unità pilosebacea in base alla struttura chimica degli ormoni.8-73 C’è sovrapposizione e discrepanza tra le ghiandole sebacee e i follicoli piliferi. I più studiati sono gli ormoni steroidei, i loro ormoni di rilascio e i retinoidi. Una conoscenza rapidamente crescente è stata ottenuta dagli studi sui neuromediatori e sui fosfolipidi (eicosanoidi). Di grande potenziale è la ricerca sul ruolo degli ormoni del tessuto adiposo o adipochine nella biologia dei sebociti.74 Non si sa molto sull’espressione degli ormoni esocrini nell’unità pilosebacea.

Gli androgeni sono tra gli ormoni più studiati nella biologia cutanea. Le classiche dermatosi androgeno-dipendenti, l’acne, l’alopecia androgenetica (AGA), la seborrea e l’irsutismo sono tra i disturbi cutanei più comuni. Le ghiandole sebacee umane e i follicoli piliferi sono dotati di tutti gli enzimi necessari per la biosintesi e il metabolismo degli androgeni. Gli androgeni possono essere generati attraverso una via sintetica de novo dal colesterolo a T e diidrotestosterone (DHT), o/e attraverso una via di scorciatoia dal deidroepiandrosterone solfato (DHEAS) circolante.75 Quattro enzimi “a monte”, tra cui la proteina regolatrice acuta steroidogenica (StAR), il citocromo P450 enzima di scissione della catena laterale del colesterolo (P450scc) e il citocromo P450 17α-idrossilasi/17,20-lasi (P450c17) e la steroide 3β-idrossisteroide deidrogenasi (3β-HSD) sono responsabili dei primi passi dell’androgenesi dal colesterolo al DHEA, mentre altri quattro enzimi “a valle”, tra cui la sulfatasi steroidea e la 5α-reduttasi, lavorano per la formazione di DHT da DHEAS per amplificare gli effetti androgeni, oppure la 3α-HSD e l’aromatasi funzionano per ridurre i livelli di androgeni.

Il DHT viene convertito dal T sotto l’azione della 5α-reduttasi ed entrambi si legano allo stesso recettore degli androgeni (AR).76 L’espressione cutanea dell’AR è stata dimostrata principalmente nei cheratinociti epidermici, nelle ghiandole sebacee e nelle cellule della papilla dermica dei capelli (DPC), con espressione limitata nei fibroblasti dermici, nelle cellule delle ghiandole sudoripare, nelle cellule endoteliali e nei melanociti genitali.49,50 Nelle ghiandole sebacee, la AR è stata rilevata solo nei sebociti basali, precocemente differenziati. Esistono dati contrastanti sul modello esatto di espressione di AR nei follicoli piliferi umani, specialmente per quanto riguarda la loro espressione nel cuoio capelluto occipitale.77,78 L’espressione di AR è stata trovata principalmente nel DPC ma assente nei cheratinociti della guaina radicolare esterna (comprese le regioni di rigonfiamento che si suppone contengano le cellule staminali dei capelli) e delle guaine radicali interne.79 D’altra parte, livelli più alti di AR sono stati rilevati nelle DPC del follicolo pilifero calvo rispetto al cuoio capelluto non calvo.80

Gli studi sull’effetto androgeno sulla formazione dell’acne si sono concentrati principalmente sulla produzione di sebo, che è il processo di differenziazione e lipogenesi dei sebociti. In colture primarie di sebociti umani, sia il T che il DHT hanno mostrato un effetto stimolatorio sulla proliferazione dei sebociti, anche se l’effetto in vitro è stato generalmente osservato al di sopra della concentrazione fisiologica nella maggior parte degli studi.81,82 In colture di organi delle ghiandole sebacee, il T e il DHT a concentrazioni fisiologiche non hanno dimostrato alcun effetto o inibitorio sui tassi di divisione cellulare o sulla lipogenesi.83 Tuttavia, la combinazione di T e acido linoleico ha mostrato un effetto sinergico sulla sintesi dei lipidi nei sebociti SZ95.84 D’altra parte, resta da determinare se la maggiore attività della 5α-reduttasi di tipo I rilevata nell’infrainfundibolo follicolare sia associata all’anomala iperproliferazione/discheratinizzazione dei cheratinociti in questa regione, che porta alla formazione di microcomedoni.85 Vale la pena esaminare se gli androgeni possono anche influenzare l’infiammazione e la formazione di cicatrici durante lo sviluppo dell’acne.

L’AGA può essere definita come un processo dipendente dal DHT con una continua miniaturizzazione dei follicoli piliferi sensibili agli androgeni nel cuoio capelluto frontoparietale. Tuttavia, poiché la maggior parte degli uomini con AGA, come gli uomini con acne, hanno livelli circolanti normali di androgeni, si ipotizza che l'”iperandrogenismo cutaneo” sia causato da (1) sovrapproduzione di androgeni nelle unità pilosebacee a causa di una maggiore espressione e attività degli enzimi androgeni, o/e (2) sovraespressione o iperreattività dei recettori degli androgeni. La prima è stata supportata dall’aumento dell’espressione e dell’attività enzimatica di StAR, 3β-HSD, 17β-HSD e 5β-reduttasi che porta ad alti livelli follicolari di DHT.75,86,87 Inoltre, gli studi sull’espressione cutanea dei geni che determinano il sesso nella regolazione della steroidogenesi hanno mostrato livelli proteici significativamente più alti di DAX-1, SRY e WT-1 nello scalpo calvo fronto-parietale rispetto allo scalpo occipitale, in cui solo l’espressione SRY ha mostrato una correlazione positiva con la gravità della calvizie nella classificazione Norwood-Hamilton.88 D’altra parte, sono stati trovati livelli più elevati di AR nei DPC dei follicoli piliferi calvi rispetto a quelli del cuoio capelluto non calvo,80 e il polimorfismo AR è stato suggerito per conferire la suscettibilità all’AGA.89 Molto interessanti sono le differenze regionali nell’iperandrogenismo cutaneo, in cui (1) le persone con acne possono non avere l’AGA e viceversa; (2) l’AGA coinvolge quasi esclusivamente il cuoio capelluto frontoparietale risparmiando il cuoio capelluto occipitale; (3) le lesioni acneiche tendono a spostarsi dalla fronte/guance nell’acne puberale alle regioni inferiori del viso/sotto-mandibolari nell’acne tarda. Ci sono alcune spiegazioni per le azioni contraddittorie degli androgeni sui follicoli piliferi di diversi siti anatomici o tra uomini con e senza AGA: (1) assenza di AR nelle DPC del cuoio capelluto occipitale;90 (2) l’espressione del co-attivatore AR era più alta nelle DPC della barba e del cuoio capelluto frontale calvo ma più bassa nelle cellule del cuoio capelluto occipitale;91 (3) l’androgeno ha stimolato significativamente la proliferazione dei cheratinociti co-coltivati con DPC da barba tramite il fattore di crescita insulino-simile-I, mentre l’effetto inibitorio dell’androgeno sulla crescita dei cheratinociti co-coltivati con DPC da AGA era mediato da TGFβ1 in modo paracrino;92 (4) le differenze nell’espressione di biomarcatori specifici in DPC da barba vs. DPC da cuoio capelluto; 93 (5) l’espressione di DPC da barba vs. DPC da cuoio capelluto è risultata più alta in DPC da barba. DPC del cuoio capelluto;93 (5) concentrazioni più elevate di DHT e T potrebbero causare l’apoptosi in DPC umane del cuoio capelluto occipitale non balorde;94 (6) la soppressione significativa della trascrizione mediata dal segnale Wnt in risposta al trattamento con DHT è stata osservata solo nelle cellule DP dei pazienti AGA.95

La situazione nelle donne è molto più complicata; l’iperandrogenismo può essere riscontrato in circa il 50% delle donne con irsutismo solo lieve e nel 33% con acne solo lieve.87 Tuttavia, non esiste alcuna correlazione tra la gravità dell’acne e altri marcatori clinici o di laboratorio di androgenicità nelle donne, il che suggerisce che nella maggior parte dei casi sono necessari fattori diversi dall’iperandrogenismo per lo sviluppo di acne.97-99 È stato ampiamente accettato che l’AGA femminile rappresenti la controparte femminile dell’AGA maschile, e che condividano cambiamenti simili a livello istologico (miniaturizzazione dei follicoli piliferi) e biochimico (aumento dei livelli di DHT nel cuoio capelluto colpito). Tuttavia, ci sono alcune prove che indicano che sono entità diverse e che mettono in discussione il ruolo degli androgeni;100 (1) una giovane donna con ipopituitarismo ha presentato caratteristiche cliniche e istologiche tipiche dell’AGA femminile in assenza di livelli rilevabili di androgeni circolanti;101 (2) modesta efficacia della terapia anti-androgeni per l’AGA femminile rispetto alla controparte maschile; (3) l’AGA può verificarsi nei bambini prima della pubertà.102 Un recente studio sull’intero genoma ha persino messo in dubbio il ruolo onnipotente degli androgeni nell’AGA maschile.103

In conclusione, l’unità pilosebacea umana può sintetizzare varietà di aminoacidi, oligopeptidi, polipeptidi/proteine, glicoproteine, ormoni lipidi/fosfolipidi e retinoidi, che possono funzionare in un percorso paracrino, autocrino e intracrino. Esistono più recettori ormonali diversi nell’unità pilosebacea per assorbire e interagire con il messaggio circolante rilasciato da altri organi endocrini. Pertanto, l’unità pilosebacea umana può funzionare come un modello ideale per gli studi dermato-endocrinologici. In correlazione con le osservazioni cliniche, sono necessari ulteriori studi molecolari per comprendere la funzione e l’interazione dei vari ormoni/recettori ormonali identificati nella patogenesi delle malattie della pelle.