Definire il ruolo della Trimetazidina nel trattamento dei disturbi cardiovascolari: Alcuni approfondimenti sul suo ruolo nell'insufficienza cardiaca e nella malattia delle arterie periferiche | Online Stream

Trimetazidina nell’insufficienza cardiaca cronica

Trimetazidina ha un effetto piuttosto ben documentato sul miglioramento della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, anche se studi clinici adeguatamente progettati e controllati con sufficiente follow-up sono ancora pochi. Un certo numero di relazioni disponibili hanno anche dimostrato un miglioramento clinico nei pazienti sulla base di vari parametri – miglioramento della tolleranza all’esercizio, miglioramento della qualità della vita, o riduzione della classe HF della New York Heart Association (NYHA). Brottier et al. hanno dimostrato che una terapia di 6 mesi con trimetazidina a 20 mg tre volte al giorno in pazienti con NYHA classe III/IV ha portato a un miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) del 9% misurata con il metodo degli isotopi radioattivi, con una riduzione simultanea della LVEF del 16% nel gruppo placebo (p = 0,018). Studi successivi in pazienti con CHF hanno mostrato risultati simili. Pubblicazioni recenti fanno poco per sfidare questi risultati. L’articolo del 2006 di Morgan et al. basato su un modello sperimentale di HF ha inoltre dimostrato che il trattamento di 12 settimane con trimetazidina ha ridotto i livelli del peptide natriuretico atriale (ANP), un altro biomarcatore di HF, ammesso che non sia misurato nella pratica clinica. Fragasso et al. hanno valutato l’effetto dell’aggiunta di trimetazidina (n = 20) o placebo (n = 27) al trattamento convenzionale in pazienti CHF seguiti per un periodo medio di 13 mesi. Il gruppo trimetazidina ha mostrato un miglioramento nella classe NYHA HF (p < 0,0001), volume ventricolare sinistro end-diastolico (LVEDV) (da 98 ± 36 a 81 ± 27 mL; p = 0,04) e LVEF (da 36 ± 7 a 43 ± 10 %; p = 0,002). Nel frattempo, il gruppo placebo ha mostrato un deterioramento di questi parametri, con aumento del volume end-sistolico ventricolare sinistro (LVESV) (da 142 ± 43 a 156 ± 63 mL; p = 0,20) e LVEDV (da 86 ± 34 a 104 ± 52 mL; p = 0,10), nonché una ridotta LVEF (da 38 ± 7 a 34 ± 7 %; p = 0,02). Come sottolineato dagli autori, nonostante il piccolo numero di soggetti arruolati nello studio, i risultati suggeriscono un effetto benefico del trattamento con trimetazidina; cioè, l’inibizione del corso naturale di CHF che comporta un graduale deterioramento della funzione cardiaca con la sola terapia convenzionale. In uno studio successivo che ha coinvolto 50 pazienti con cardiomiopatia ischemica, 25 pazienti sono stati assegnati a ricevere il trattamento convenzionale più trimetazidina, mentre i restanti 25 pazienti hanno costituito il gruppo di controllo. Dopo un follow-up di 6 mesi, entrambi i gruppi hanno ottenuto una riduzione insignificante della classe NYHA. Il gruppo che ha ricevuto trimetazidina ha dimostrato una notevole riduzione dei livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0.001) e troponina T cardiaca (cTNT) (p < 0.001), mentre il gruppo di controllo ha mostrato un aumento dei livelli plasmatici di BNP (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0.02), senza cambiamenti significativi nei livelli cTNT. La somministrazione di Trimetazidina ha anche portato a un miglioramento significativo della tolleranza all’esercizio valutata con un test del cammino di 6 minuti (6MWT) (p < 0,01); tuttavia, non è stato associato a un miglioramento significativo della funzione sistolica di LV (con valori di LVEF: 28 ± 4 %, 29 ± 5 %, e 32 ± 5 %, al basale, dopo 1 mese e 6 mesi, rispettivamente) . Risultati simili sono stati ottenuti da Sisakian et al. , che hanno ottenuto risultati ancora più promettenti dell’uso della trimetazidina in pazienti con cardiomiopatia ischemica. Un totale di 82 pazienti sono stati inclusi in quello studio, con 42 pazienti (gruppo di studio) che hanno ricevuto 35 mg di trimetazidina due volte al giorno per 3 mesi in aggiunta al loro trattamento convenzionale, e i restanti 42 pazienti che costituiscono il gruppo di controllo. La capacità fisica basata sul test da sforzo è migliorata di 30 ± 20,7 m (da 215 ± 17,5 a 245 ± 20,7 m) nel gruppo trimetazidina, contro 2,0 ± 18,85 m (da 208,2 ± 12,4 a 210,2 ± 14,2 m) nel gruppo di controllo (p < 0,001). Un esame ecocardiografico nel gruppo trimetazidina ha mostrato un miglioramento della funzione sistolica LV (LVEF) di una media di 3,5 ± 6,72 % (a 38,0 ± 4,8 % dal valore basale di 34,5 ± 3,8 %), con il miglioramento nel gruppo di controllo di solo 0,8 ± 8,06 % (a 33,2 ± 5,8 % dal valore basale di 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli et al. hanno inoltre dimostrato l’effetto della trimetazidina nel rilassamento LV endotelio-dipendente essenzialmente migliorato, valutato sulla base della riduzione dei livelli plasmatici di malondialdeide (MDA) (da 3,98 ± 0,69 a 2,15 ± 0,59 mmol/L) e di idroperossidi lipidici (LOOHs) (da 3.72 ± 0,9 a 2,06 ± 0,6 mmol/L) rispetto al gruppo placebo (p < 0,001 per entrambi), che costituisce una certa prova per le proprietà antiossidative del farmaco.

Uno studio molto interessante è stato pubblicato da Tuunanen et al. nel 2008 . Tuttavia, era anche molto limitato a causa del piccolo numero di pazienti inclusi. Il gruppo finlandese ha incluso 19 pazienti con cardiomiopatia dilatativa. Un totale di 12 pazienti sono stati inclusi nel gruppo trimetazidina e sette pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto il placebo. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo trimetazidina ha dimostrato un maggiore miglioramento della LVEF (da 30,9 ± 8,5 a 34,8 ± 12 %; p = 0,027); inoltre, è interessante notare un aumento dell’11 % dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) e una ridotta resistenza all’insulina che si riflette in una minore glicemia (p = 0,047) e livelli di insulina nel sangue (p = 0,031). Tuttavia, la potenza di quello studio era insufficiente per discutere qualsiasi possibile effetto della trimetazidina sulla riduzione dei processi infiammatori o dello stress ossidativo, e quindi, su qualsiasi cambiamento nella funzionalità HDL sia . In un altro studio di Fragasso et al. pazienti con disfunzione sistolica LV (n = 44) sono stati randomizzati a ricevere il trattamento convenzionale (n = 19) o la terapia convenzionale più trimetazidina (n = 25). A 3 mesi di follow-up, la somministrazione di trimetazidina rispetto al solo trattamento convenzionale ha mostrato un miglioramento della LVEF (da 35 ± 8 a 42 ± 11 % e da 35 ± 7 a 36 ± 6 %, rispettivamente; p = 0,02), una riduzione della classe NYHA (p = 0,0001) e una migliore qualità della vita (p < 0,0001). L’uso della trimetazidina ha anche portato a un tasso ridotto di spesa energetica (da 1.677 ± 264 a 1.580 ± 263 kcal/giorno; p = 0,038).

Da notare, i dati disponibili indicano che il trattamento con trimetazidina può essere particolarmente importante nei pazienti con CHF e diabete mellito concomitante. Analogamente ai dati presentati nell’articolo di Tuunanen et al. , Fragasso et al. hanno dimostrato, analizzando 16 pazienti diabetici con cardiomiopatia ischemica, che l’uso di trimetazidina 20 mg tre volte al giorno ha portato a una significativa riduzione della glicemia a digiuno rispetto al placebo dopo un follow-up di 6 e 12 mesi (121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL, rispettivamente; p = 0.02 e 125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0.19) con una simultanea riduzione della resistenza all’insulina. Tuttavia, questi risultati non sono stati confermati in tutti i documenti disponibili. Infatti, gli investigatori svedesi hanno dimostrato che l’uso di trimetazidina per più di 1 mese in pazienti diabetici con CHF classe II o III non è riuscito a dimostrare la superiorità rispetto al trattamento convenzionale. Inoltre, non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trimetazidina e placebo in termini di tolleranza all’esercizio fisico o di funzione LV (la valutazione LVEF tramite imaging Doppler dei tessuti a riposo e sotto sforzo ha mostrato solo un leggero cambiamento a favore del gruppo di studio). Pur essendo uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato, come la maggior parte dei precedenti studi sulla trimetazidina, ha incluso solo un gruppo molto piccolo di pazienti (n = 20), quindi la dichiarazione degli autori dovrebbe essere trattata con cautela. Al contrario, Gunes et al. hanno dimostrato effetti più benefici. Gli autori hanno sottolineato i benefici della trimetazidina in termini di miglioramento della funzione sistolica del LV in pazienti con diabete e CHF ischemico. L’articolo ha dimostrato che l’uso di trimetazidina ha portato a un miglioramento della LVEF sia nei pazienti diabetici (n = 14) che non diabetici (n = 37) a 3 mesi di follow-up; tuttavia, il miglioramento della funzione sistolica del LV era significativamente maggiore nel gruppo con metabolismo glucidico anormale (p < 0,001). Lo studio ha dimostrato in modo coerente gli effetti benefici del farmaco, in particolare in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, c’è ancora una domanda intorno al meccanismo d’azione della trimetazidina che migliora il metabolismo dei carboidrati. Sono necessari ulteriori studi per determinare, in ultima analisi, se tale relazione esiste davvero. Un suggerimento molto interessante è stato presentato da un gruppo di autori cinesi che ritengono che l’uso di trimetazidina in una fase iniziale di metabolismo glucidico anormale sotto forma di alterata tolleranza al glucosio o anche nella fase di pre-diabete può prevenire la cardiomiopatia diabetica. Ciò deriva dal fatto che i pazienti con anormale metabolismo del glucosio hanno significativamente ridotto il metabolismo del glucosio e lattato, nonché un aumento degli acidi grassi β-ossidazione. L’uso della trimetazidina nelle prime fasi della malattia potrebbe contribuire alla normalizzazione del metabolismo del glucosio, e il farmaco stesso potrebbe non essere più considerato solo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca ma anche nella prevenzione della cardiomiopatia diabetica. Naturalmente, questi risultati devono essere confermati in ulteriori studi.

Un altro aspetto importante è l’effetto del trattamento trimetazidina sui cambiamenti elettrocardiografici nei pazienti CHF e la riduzione associata dei fattori di rischio elettrofisiologici di aritmie atriali e ventricolari, tra cui la morte cardiaca improvvisa (SCD). Gunes et al. hanno descritto l’effetto della trimetazidina sulla variabilità del ritmo sinusale. L’aggiunta di trimetazidina 20 mg tre volte al giorno al trattamento convenzionale HF per 3 mesi in un gruppo di 30 pazienti ha portato a un miglioramento dei parametri EKG ambulatoriali delle 24 ore, come la deviazione standard degli intervalli R-R normali-normali (SDNN) (97,3 ± 40,1 a 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) e la deviazione standard delle medie degli intervalli R-R normali-normali (SDANN) (80,5 ± 29,0 a 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Inoltre, il miglioramento della funzione sistolica LV (aumento della LVEF da 33,5 ± 5,1 a 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) e un aumento della SDNN correlato all’aumento della LVEF. In un altro studio degli stessi autori, hanno presentato l’effetto di un trattamento di 6 mesi con trimetazidina a 20 mg tre volte al giorno in pazienti con CHF (n = 36) sulla durata dell’onda P e la dispersione-predittori della fibrillazione atriale, che è un fattore che aumenta la mortalità postoperatoria nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG). Gli autori hanno dimostrato che aggiunto al trattamento convenzionale, la trimetazidina provoca una riduzione della durata dell’onda P (da 106,7 ± 15,8 a 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) e della dispersione (da 57,2 ± 15.4 a 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), con una diminuzione delle dimensioni dell’atrio sinistro (da 41,5 ± 6,7 a 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) e una migliore LVEF (da 32,7 ± 6,5 a 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. hanno descritto l’effetto della trimetazidina sulla durata dell’intervallo QT corretto (QTc) in pazienti con CHF ischemico. Questo studio ha incluso un totale di 42 pazienti con HF di classe NYHA II e III, con 20 pazienti che hanno ricevuto il trattamento convenzionale e 22 soggetti che hanno ricevuto 35 mg aggiuntivi di trimetazidina due volte al giorno. Al basale, i gruppi non differivano significativamente in termini di intervalli QTc (p = 0,62); tuttavia, dopo 1 mese di trattamento, una riduzione statisticamente significativa dell’intervallo QTc è stata osservata solo nel gruppo trimetazidina (404 ± 36 ms; p = 0,0002). Cera et al. hanno studiato gli effetti della trimetazidina sul cambiamento della durata del QTc in pazienti con CHF. Lo studio comprendeva 13 pazienti che ricevevano un trattamento convenzionale e 17 pazienti che ricevevano in aggiunta la trimetazidina. L’intervallo QTc è stato significativamente ridotto in entrambi i gruppi, il picco QT è aumentato solo nel gruppo di controllo, la dispersione Tpeak-Tend (Tp-Te-d) è diminuita solo nei pazienti che hanno ricevuto trimetazidina. In base all’eziologia dell’CHF, la riduzione del Tp-Te-d è risultata statisticamente significativa solo nei pazienti con CHF ischemico sottostante (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Gli autori sottolineano che il meccanismo d’azione della trimetazidina responsabile di questo fenomeno è ancora sconosciuto; tuttavia, essi indicano i possibili benefici della trimetazidina in questo gruppo di pazienti, come una minore incidenza di aritmie ventricolari. Un’analisi post hoc del Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trial ha dimostrato che, rispetto alla sola terapia convenzionale, l’aggiunta di trimetazidina ha ridotto significativamente il tasso di ospedalizzazione per esacerbazione dell’HF (del 47%; p = 0,002) e la mortalità complessiva (del 56%; p = 0,0047) al mese 48 di follow-up. Inoltre, il gruppo trimetazidina ha dimostrato un miglioramento della LVEF (p < 0,001 al mese 48 di follow-up), una maggiore tolleranza all’esercizio e una riduzione della classe NYHA HF. Tuttavia, lo studio era basato su un piccolo gruppo di 61 pazienti e, quindi, non era abbastanza alimentato per consentire a questi risultati di essere affidabili. Nel 2011, Gao et al. hanno pubblicato una meta-analisi che ha coperto 17 studi randomizzati del periodo tra il 1966 e maggio 2010, includendo un totale di 955 pazienti con CHF. Rispetto al placebo, la somministrazione di trimetazidina è stata associata a un aumento della tolleranza all’esercizio (differenza media ponderata 30,26 s; p < 0,01), riduzione della classe NYHA (WMD 0,41; p < 0,01), miglioramento della LVEF in pazienti con HF ischemica (WMD 7,37%; p < 0,01) e non ischemica (WMD 8,72%; p < 0,01). Inoltre, l’uso della trimetazidina nel gruppo di pazienti con CHF ha ridotto il tasso di eventi CV e ricoveri (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), e soprattutto, è stata dimostrata la riduzione della mortalità complessiva (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (Tabella 2). Bisogna sottolineare che gli studi inclusi in quella meta-analisi erano insufficientemente alimentati per valutare l’effetto della trimetazidina sugli endpoint predeterminati, e quindi, i risultati di questa meta-analisi non devono essere considerati come decisivi. Un anno dopo, Zhang et al. hanno presentato un’altra meta-analisi sull’uso della trimetazidina nei pazienti con CHF. Questa volta, sono stati valutati 16 studi randomizzati, con 884 pazienti nel gruppo di studio. Come la meta-analisi precedente, questa ha dimostrato che l’uso della trimetazidina è stato associato a un miglioramento della LVEF (WMD 6.46 %, p < 0.0001), una maggiore tolleranza all’esercizio (WMD 63.75 s, p < 0.0001), una riduzione della classe NYHA (WMD -0.57; p = 0.0003), diminuito LVESV (WMD -6.67 mm, p < 0.0001) e LVEDV (WMD -6.05 mm, p < 0.0001), abbassato i livelli di BNP (WMD -203.40 pg/mL, p = 0.0002) e ridotto il tasso di ospedalizzazione CV (RR 0.43, p = 0.03). Tuttavia, non è stata osservata alcuna riduzione della mortalità complessiva (RR 0.47, p = 0.27) (Tabella 2) . Questa meta-analisi aveva limiti simili a quelli dell’analisi condotta da Gao et al. Molto recentemente, nel marzo 2013, Fragasso et al. hanno pubblicato i risultati di un ampio studio retrospettivo multicentrico, comprendente 669 pazienti con CHF (tra cui 362 pazienti che hanno ricevuto trimetazidina). Un follow-up di 38,76 ± 15,66 mesi nel gruppo trimetazidina e 40,17 ± 15,53 mesi nel gruppo che riceveva la sola terapia convenzionale ha dimostrato che l’aggiunta di trimetazidina rispetto alla sola terapia convenzionale è associata a un ridotto tasso di ospedalizzazione CV (hazard ratio aggiustato 0.524, 95% CI 0,352-0,781, p = 0,001), la mortalità CV (HR 0,072, 95% CI 0,019-0,268, p = 0,0001), così come la mortalità complessiva (HR 0,102, 95% CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (Tabella 2) .

Nonostante questi importanti risultati che presentano l’efficacia della trimetazidina nei pazienti con CHF, non possiamo raccomandare l’uso della trimetazidina in questo gruppo di pazienti a causa delle significative limitazioni connesse con questi studi-meta-analisi basate su studi non potenziati e il carattere retrospettivo dell’analisi di Fragasso et al. Uno studio clinico ben progettato, randomizzato, controllato con placebo, con endpoint ben selezionati, gruppo di pazienti appropriato e durata del follow-up è ancora necessario per raccomandare eventualmente l’uso della trimetazidina nei pazienti con HF.