La sindrome da microdelezione 15q11.2 BP1-BP2: A Review | Online Stream

Introduzione

Il cromosoma 15 contiene cinque siti di breakpoint comuni lungo il braccio lungo prossimale; essi sono comunemente indicati come BP1-BP5. C’è un gruppo di ripetizioni di DNA a bassa copia situato all’interno di questa regione del cromosoma che può facilitare l’allineamento errato durante la meiosi, portando alla ricombinazione omologa non allelica. Queste sequenze di ripetizioni a bassa copia sono chiamate dupliconi e contengono pseudogeni. I dupliconi trovati all’interno dei breakpoints BP1, BP2 e BP3 sono stati caratterizzati dalla presenza del gene HERC2 (a BP3) e degli pseudogeni HERC2 (a BP1 e BP2).

La sindrome di Prader-Willi (PWS) e la sindrome di Angelman sono tipicamente causate da una delezione di diversa origine parentale che coinvolge il breakpoint distale BP3 e i breakpoints BP1 o BP2 posizionati prossimalmente. Queste delezioni citogenetiche della regione del cromosoma 15q11-q13 sono classificate come tipiche di tipo I (che coinvolgono BP1 e BP3) o tipiche di tipo II (che coinvolgono BP2 e BP3) (vedi Figura 1). Le delezioni di tipo I hanno una lunghezza genomica media di 6,58 Mb mentre quelle di tipo II hanno una lunghezza media di 5,33 Mb. Diversi studi hanno dimostrato che gli individui con la più grande delezione tipica 15q11-q13 di tipo I che si trova in entrambe le sindromi di Prader-Willi e Angelman sono segnalati per avere sintomi di neurosviluppo più gravi rispetto a quegli individui con la più piccola delezione tipica di tipo II. Inizialmente, Butler et al. hanno scoperto che diverse misure comportamentali e di intelligenza erano statisticamente diverse tra i due tipi di delezione PWS (tipo I e tipo II). Gli individui PWS con delezioni di tipo I hanno mostrato più comportamenti compulsivi e autolesionistici e problemi di percezione visiva insieme a un’intelligenza inferiore, punteggi di lettura e matematica rispetto a quelli con delezioni di tipo II. Inoltre, Bittel et al. hanno riferito che la quantità di mRNA isolata da linee cellulari linfoblastoidi stabilite da individui con PWS per i quattro geni (cioè NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) trovati nell’area genomica tra BP1 e BP2 nella banda del cromosoma 15q11.2 spiegava dal 24% al 99% della variabilità fenotipica nelle misure comportamentali e accademiche. Il gene NIPA2 ha rappresentato il maggior numero di correlazioni significative tra i livelli di mRNA e le caratteristiche fenotipiche.

In altri studi, Varela et al. hanno trovato che gli individui con PWS che hanno delezioni 15q11-q13 di tipo I hanno acquisito il linguaggio più tardi di quelli con delezioni di tipo II. Hartley et al. hanno anche scoperto che gli individui con PWS con delezioni di tipo I avevano punteggi di comportamento disadattivo di Reiss significativamente più alti per la depressione (segni fisici) rispetto agli individui con delezioni di tipo II. Allo stesso modo, Yahoo et al. hanno riferito che negli individui con la sindrome di Angelman e la delezione 15q11-q13 di tipo I avevano significativamente più problemi comportamentali e cognitivi con minori abilità linguistiche espressive e totali e una maggiore probabilità di caratteristiche per il disturbo dello spettro autistico.

Valente et al. hanno anche riportato nella sindrome di Angelman che quelli con la delezione 15q11-q13 di tipo I avevano crisi più gravi ed erano refrattari al trattamento rispetto a quelli con la delezione di tipo II. In uno studio separato, Milner et al. hanno trovato punteggi di QI verbale significativamente più alti negli individui con PWS e delezioni di tipo II rispetto a quelli con delezioni di tipo I. Hanno inoltre riferito che quelli con delezioni di tipo I hanno ottenuto risultati più scadenti su tutte le misure di abilità, anche se non erano significativamente diversi dai pazienti con delezioni di tipo II.

Un rapporto di Dykens e Roof ha esaminato i comportamenti nella PWS usando una coorte mista di soggetti giovani e vecchi (n = 88) e ha mostrato una relazione tra i sottotipi genetici e le età. Hanno trovato associazioni negative tra età e comportamento solo nel sottotipo di delezione 15q11-q13 di tipo I che implicava geni non impressi tra i breakpoints BP1 e BP2, in particolare il gene CYFIP1. L’espressione disturbata di CYFIP1 è vista in altre disabilità dello sviluppo, comprese quelle con disturbi 15q senza PWS. Anche se non hanno riportato risultati comportamentali significativi quando si combinano i dati dei soggetti di tutte le età, sono state trovate differenze significative in quelli con delezioni di tipo I rispetto a quelle di tipo II con l’età. Gli individui con la delezione 15q11-q13 di tipo I avevano costantemente più bassi comportamenti problematici mirati e capacità adattive e sintomi esternalizzanti con l’avanzare dell’età.

Come diversi studi hanno mostrato prove di modelli di espressione genica disturbati e risultati comportamentali in soggetti con PWS o sindrome di Angelman con diversi sottotipi di delezione genetica che implicano geni all’interno della regione genomica BP1 e BP2, Burnside et al. hanno riassunto la letteratura ed esaminato la prima grande coorte di pazienti presentati per test genetici utilizzando microarray ad alta risoluzione. Hanno scoperto che lo 0,86% dei circa 17.000 individui aveva un’anomalia (delezione o duplicazione) della regione 15q11.2 BP1-BP2. In particolare, 69 soggetti sono stati trovati con la microdelezione 15q11.2 e 77 soggetti sono stati trovati con una microduplicazione della stessa regione. Hanno proposto che quest’area genomica fosse una regione di suscettibilità per la disfunzione neurologica, lo sviluppo alterato e le caratteristiche fenotipiche che erano state inizialmente sollevate da Butler et al. in uno studio sugli individui PWS con la più grande delezione 15q11-q13 di tipo I che includeva i quattro geni nell’area BP1 e BP2 e che avevano un fenotipo di comportamento più grave rispetto a quelli con la più piccola delezione di tipo II. Collettivamente, hanno riassunto che una delezione che coinvolge questa regione genomica correlata con linguaggio o ritardi motori, problemi comportamentali, autismo, convulsioni e occasionalmente lievi caratteristiche dismorfiche. La raccolta di risultati clinici nella microdelezione in una grande coorte di pazienti con la 15q11.2 BP1-BP2 che si presentavano per i servizi genetici ha supportato le osservazioni originali di Butler et al. sui disturbi comportamentali visti nei pazienti PWS con la più grande delezione 15q11-q13 di tipo I rispetto alla più piccola delezione di tipo II che ha stimolato l’interesse per ulteriori studi su questa regione cromosomica e, quindi, coniato la sindrome Burnside-Butler.

Informazioni cliniche preliminari sulla sola microdelezione 15q11.2 senza PWS sono state riportate per la prima volta da Murthy et al. nel 2007 in due individui di una famiglia consanguinea e successivamente da Doornbos et al. nel 2009 in nove individui. La stragrande maggioranza dei loro soggetti combinati presentava problemi comportamentali o neurologici. Più tardi, Abdelmoity et al. hanno riportato una coorte di 1654 pazienti pediatrici consecutivi che presentavano una serie di disturbi neurologici e hanno scoperto che il 21% o 1,27% dei pazienti portava una delezione 15q11.2 BP1-BP2. Hanno scoperto che l’87,5% dei pazienti con la delezione aveva un ritardo dello sviluppo o una disabilità intellettuale. Più recentemente, Cafferkey et al. hanno presentato i dati di 14.605 pazienti (principalmente pediatrici) sottoposti a test genetici utilizzando l’analisi microarray e hanno trovato 83 (0,57%) con la microdelezione 15q11.2 BP1-BP2. La maggior parte dei loro pazienti ha presentato una qualche forma di disturbo comportamentale o di ritardo dello sviluppo/motorio, come riassunto da Burnside et al. L’area tra BP1 e BP2 è circa 500 kb di dimensioni e comprende i geni NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 e CYFIP1 e incline a entrambi microdelezioni e microduplicazioni. In questa revisione, riassumiamo le informazioni riguardanti la microdelezione 15q11.2 BP1-BP2. Una revisione delle informazioni riguardanti la microduplicazione è oltre lo scopo di questo rapporto.

Chai et al. hanno dimostrato che questi quattro geni sono altamente conservati e biallelicamente espressi. Il gene NIPA1 o non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 1 è il gene meglio studiato all’interno di questa regione e associato alla paraplegia spastica ereditaria autosomica dominante. Non ci sono stati finora casi in cui l’aploinsufficienza di NIPA1 a causa di una delezione ha portato alla paraplegia spastica ereditaria. NIPA1 media anche il trasporto di Mg2+ ed è altamente espresso nel tessuto neuronale. Il gene NIPA2 o non-imprinted nella sindrome di Prader-Willi/Angelman 2 è utilizzato nel trasporto renale di Mg2+. Jiang et al. hanno esaminato pazienti con epilessia infantile assenza e trovato mutazioni in NIPA2 con effetti funzionali sconosciuti. Il gene TUBGCP5 o proteina 5 associata al complesso della tubulina gamma è coinvolto nei disturbi neurocomportamentali tra cui ADHD e OCD . L’ultimo gene all’interno di questa regione è il gene CYFIP1 o citoplasmatica fragile X ritardo mentale 1 (FMR1) interagente proteina 1. Il prodotto di questo gene interagisce con FMRP in un complesso ribonucleoproteico. FMRP è il prodotto del gene FMR1 che è associato alla sindrome dell’X fragile, la causa più comune di disabilità intellettuale familiare che colpisce principalmente i maschi. Entrambi questi prodotti genici svolgono ruoli importanti nella regolazione degli mRNA del cervello. Bozdagi et al. hanno dimostrato che l’aploinsufficienza di CYFIP1 assomiglia ad aspetti importanti trovati nei topi FMR1 knockout.

Non tutti gli individui con difetti all’interno della banda 15q11.2 (cioè microdelezioni o microduplicazioni) condividono un fenotipo clinico o sono clinicamente interessati. Pertanto, questa regione contiene materiale genetico che mostra una penetranza incompleta o una bassa penetranza di patogenicità insieme a un’espressività variabile. Per esempio, una revisione dei dati riportati da coorti di controllo (n = 66.462 soggetti) riassunti fino ad oggi mostrano che circa lo 0,25% dei controlli si trova con la microdelezione 15q11.2 BP1-BP2 . La penetranza della microdelezione 15q11.2 BP1-BP2 è stata anche stimata al 10,4% o un aumento di circa due volte rispetto al rischio della popolazione generale, ma può essere dovuto alla scarsità di dati sull’ereditarietà. Altre stime sono state più basse, ma i risultati mostrano costantemente che questa regione ha un ruolo nell’autismo. La penetranza per la microdelezione 15q11.2 è bassa rispetto ad altre sindromi da microdelezione come la delezione 16p11.2 con una penetranza stimata al 62.4%. Una penetranza più alta è spesso vista nelle varianti del numero di copie (CNVs) che hanno frequenze de novo più alte mentre le stime di bassa penetranza possono riflettere una presentazione subclinica o la manifestazione di caratteristiche che sono riconosciute come componenti di disturbi come disturbi neuropsichiatrici nei genitori di individui affetti (ad esempio, autismo in 15q11.2 delezione BP1-BP2) o in coorti di controllo. Non solo sono necessari studi di microarray su altri membri della famiglia (e genitori) di quelli con la delezione 15q11.2 BP1-BP2 ma anche test neuropsichiatrici e comportamentali per apprezzare la variabilità di espressione e il livello di penetranza. La revisione della letteratura da sei rapporti pubblicati riassunti da Cafferkey et al. per quanto riguarda le informazioni sull’eredità della microdelezione 15q11.2 BP1-BP2 indica che 22/43 (51%) degli individui con la microdelezione, dove i dati parentali erano disponibili, hanno ereditato la loro delezione da un genitore apparentemente sano mentre 10/29 (35%) degli individui hanno ereditato la loro delezione da un genitore anormale. Le informazioni fenotipiche non erano disponibili o erano incomplete per tutti i genitori trovati a portare la delezione. La frequenza della delezione de novo riportata variava da 1/21 (5%) a 2/9 (22%) nei soggetti esaminati da Cafferkey et al. Sarebbe importante intraprendere analisi di sequenziamento del DNA della regione genomica 15q11.2 BP1-BP2 per identificare delezioni sottili o mutazioni dell’allele non deleto e determinare lo stato genetico di questo “allele normale”. Altri geni modificatori al di fuori della regione cromosomica possono anche giocare un ruolo e richiederà ulteriori indagini.

Recentemente, sono stati riportati individui con la microdelezione 15q11.2 BP1-BP2 e ulteriori risultati clinici non neurologici. Questi risultati includevano cataratte congenite, atresia esofagea prossimale e fistola tracheoesofagea distale (tipo C) e artrogriposi congenita. Questi rapporti clinici danno il supporto per un’ulteriore espansione fenotipica di questa regione di suscettibilità influenzata dalla microdelezione 15q11.2 BP1-BP2. La nostra relazione si concentrerà sulla revisione delle caratteristiche cliniche ora riconosciute in questa sindrome da microdelezione.