Il destino metabolico (catabolico) del propionyl-CoA dipende dall’ambiente in cui viene sintetizzato. Pertanto, il propionil-CoA in un ambiente anaerobico potrebbe avere un destino diverso da quello in un organismo aerobico. Le vie multiple, sia il catabolismo tramite la propionil-CoA carbossilasi che la metilcitrato sintasi, dipendono anche dalla presenza di vari geni.
- Reazione con la propionil-CoA carbossilasiEdit
- MechanismEdit
- Ciclo del metilcitratoModifica
- Metabolismo battericoModifica
- Metabolismo del Mycobacterium tuberculosisModifica
- Possibile sequestro in R. sphaeroidesEdit
- Metabolismo di Escherichia coliModifica
- Metabolismo delle pianteModifica
- Metabolismo dei funghiEdit
- Propionilazione delle proteineModifica
Reazione con la propionil-CoA carbossilasiEdit
Nel ciclo dell’acido citrico nell’uomo, il propionil-CoA, che interagisce con l’ossalacetato per formare il metilcitrato, può anche essere catalizzato in metilmalonil-CoA attraverso la carbossilazione da parte della propionil-CoA carbossilasi (PCC). Il metilmalonil-CoA viene poi trasformato in succinil-CoA per essere ulteriormente utilizzato nel ciclo dell’acido tricarbossilico. La PCC non solo catalizza la carbossilazione del propionil-CoA a metilmalonil-CoA, ma agisce anche su diversi acil-CoA. Tuttavia, la sua massima affinità di legame è per il propionil-CoA. È stato inoltre dimostrato che la trasformazione del propionil-CoA è inibita dall’assenza di diversi marcatori TCA, come il glutammato. Il meccanismo è mostrato dalla figura a sinistra.
MechanismEdit
Nei mammiferi, il propionil-CoA è convertito in (S)-metilmalonil-CoA dalla propionil-CoA carbossilasi, un enzima biotina-dipendente che richiede anche bicarbonato e ATP.
Questo prodotto è convertito in (R)-metilmalonil-CoA dalla metilmalonil-CoA racemasi.
(R)-Methylmalonyl-CoA è convertito in succinyl-CoA, un intermedio nel ciclo dell’acido tricarbossilico, dalla metilmalonyl-CoA mutasi, un enzima che richiede
cobalamina per catalizzare la migrazione del legame carbonio-carbonio.
Il meccanismo della metilmalonil-CoA mutasi inizia con la scissione del legame tra il 5′ CH
2- del 5′-deossiadenosile e il cobalto, che è nel suo stato di ossidazione 3+ (III), che produce un radicale 5′-deossiadenosile e cobalamina nello stato di ossidazione ridotto Co(II).
In seguito, questo radicale estrae un atomo di idrogeno dal gruppo metile del metilmalonil-CoA, che genera un radicale metilmalonil-CoA. Si ritiene che questo radicale formi un legame carbonio-cobalto al coenzima, che è poi seguito dal riarrangiamento dello scheletro di carbonio del substrato, producendo così un radicale succinil-CoA. Questo radicale va poi ad astrarre un idrogeno dalla 5′-deossiadenosina prodotta in precedenza, creando nuovamente un radicale deossiadenosilico, che attacca il coenzima per riformare il complesso iniziale.
Un difetto nell’enzima metilmalonil-CoA mutasi provoca l’aciduria metilmalonica, un pericoloso disturbo che causa un abbassamento del pH del sangue.
Ciclo del metilcitratoModifica
L’accumulo di propionil-CoA può rivelarsi tossico per diversi organismi. Poiché sono stati proposti diversi cicli su come il propionil-CoA si trasforma in piruvato, un meccanismo studiato è il ciclo del metilcitrato. La reazione iniziale è la beta-ossidazione per formare il propionil-CoA che viene ulteriormente scomposto dal ciclo. Questo percorso coinvolge gli enzimi sia relativi al ciclo del metilcitrato che al ciclo dell’acido citrico. Tutti questi contribuiscono alla reazione complessiva per disintossicare i batteri dal dannoso propionil-CoA. Viene anche attribuito come un percorso risultante dal catabolismo degli acidi grassi nei micobatteri. Per procedere, il gene prpC codifica per la metilcitrato sintasi, e se non è presente, il ciclo del metilcitrato non avviene. Invece, il catabolismo procede attraverso la propionil-CoA carbossilasi. Questo meccanismo è mostrato sotto a sinistra insieme ai reagenti partecipanti, prodotti, intermedi ed enzimi.
Metabolismo battericoModifica
Metabolismo del Mycobacterium tuberculosisModifica
L’ossidazione del propionil-CoA per formare piruvato è influenzata dalla sua necessità nel Mycobacterium tuberculosis. L’accumulo di propionil-CoA può portare a effetti tossici. Nel Mycobacterium tuberculosis, è stato suggerito che il metabolismo del propionil-CoA è coinvolto nella biogenesi della parete cellulare. Una mancanza di tale catabolismo aumenterebbe quindi la suscettibilità della cellula a varie tossine, in particolare ai meccanismi antimicrobici dei macrofagi. Un’altra ipotesi riguardante il destino del propionil-CoA, in M. tuberculosisis, è che poiché il propionil-CoA è prodotto dal catabolismo degli acidi grassi a catena beta dispari, il ciclo del metilcitrato viene attivato successivamente per negare qualsiasi potenziale tossicità, agendo come un meccanismo di tamponamento.
Possibile sequestro in R. sphaeroidesEdit
Propionil-CoA ha può avere molti effetti avversi e tossici su diverse specie, compreso il batterio. Per esempio, l’inibizione della piruvato deidrogenasi da un accumulo di propionil-CoA in Rhodobacter sphaeroides può rivelarsi mortale. Inoltre, come con E. coli, un afflusso di propionil-CoA nelle specie miobatteriche può risultare in tossicità se non viene affrontato immediatamente. Questa tossicità è causata da un percorso che coinvolge i lipidi che formano la parete cellulare batterica. Usando l’esterificazione degli acidi grassi a catena lunga, il propionil-CoA in eccesso può essere sequestrato e immagazzinato nel lipide triacilglicerolo (TAG), portando alla regolazione di elevati livelli di propionil-CoA. Tale processo di ramificazione metilica degli acidi grassi fa sì che essi fungano da lavandini per l’accumulo di propione
Metabolismo di Escherichia coliModifica
In un’indagine eseguita da Luo et al., ceppi di Escherichia coli sono stati utilizzati per esaminare come il metabolismo del propionil-CoA possa potenzialmente portare alla produzione di acido 3-idrossipropionico (3-HP). È stato dimostrato che una mutazione in un gene chiave coinvolto nel percorso, la succinato CoA-transferasi, ha portato a un aumento significativo di 3-HP. Tuttavia, questo è ancora un campo in via di sviluppo e le informazioni su questo argomento sono limitate.
Metabolismo delle pianteModifica
Il metabolismo degli aminoacidi nelle piante è stato considerato un argomento controverso, a causa della mancanza di prove concrete per qualsiasi percorso particolare. Tuttavia, è stato suggerito che sono coinvolti enzimi legati alla produzione e all’uso del propionil-CoA. Associato a questo è il metabolismo dell’isobutirril-CoA. Queste due molecole sono considerate intermedi nel metabolismo della valina. Poiché il propionato consiste nella forma di propionil-CoA, è stato scoperto che il propionil-CoA è convertito in β-idrossipropionato attraverso una via enzimatica di β-ossidazione perossisomiale. Tuttavia, nella pianta Arabidopsis, gli enzimi chiave nella conversione della valina in propionil-CoA non sono stati osservati. Attraverso diversi esperimenti eseguiti da Lucas et al., è stato suggerito che nelle piante, attraverso gli enzimi perossisomiali, il propionil-CoA (e l’isobutirril-CoA) sono coinvolti nel metabolismo di molti substrati diversi (attualmente in fase di valutazione per l’identità), e non solo la valina.
Metabolismo dei funghiEdit
La produzione di propionil-CoA attraverso il catabolismo degli acidi grassi è anche associata alla tioesterificazione. In uno studio riguardante Aspergillus nidulans, è stato trovato che con l’inibizione di un gene metilcitrato sintasi, mcsA, del percorso descritto sopra, anche la produzione di distinti policheti è stata inibita. Pertanto, l’utilizzo di propionil-CoA attraverso il ciclo del metilcitrato diminuisce la sua concentrazione, mentre successivamente aumenta la concentrazione di polichetidi. Un polichetoide è una struttura che si trova comunemente nei funghi che è fatta di acetil- e malonil-CoA, fornendo un prodotto con gruppi carbonilici e gruppi metilenici alternati. I polichetidi e i loro derivati sono spesso strutturalmente molto complessi e molti sono altamente tossici. Questo ha portato alla ricerca sulla limitazione della tossicità dei policheti alle colture in agricoltura attraverso i funghi fitopatogeni.
Propionilazione delle proteineModifica
Propionil-CoA è anche un substrato per la modifica post-traslazionale delle proteine reagendo con i residui di lisina sulle proteine, una reazione chiamata propionilazione delle proteine. A causa delle somiglianze strutturali dell’acetil-CoA e del propionil-CoA, si pensa che la reazione di propionilazione usi molti degli stessi enzimi usati per l’acetilazione delle proteine. Anche se le conseguenze funzionali della propionilazione della proteina e attualmente non completamente comprese, in vitro la propionilazione dell’enzima Propionyl-CoA Synthetase controlla la sua attività.