Prostaglandin Inhibition and Cardiovascular Risk: Maybe Timing Really Is Everything

I farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID) sono tra i più antichi farmaci conosciuti. La corteccia di salice bianco, che contiene salicina, è stata usata per combattere la febbre e il dolore per migliaia di anni (1). Il termine “farmaco antinfiammatorio non steroideo” è stato coniato dai reumatologi nel 1949 per distinguere l’attività del fenilbutazone da quella dei glucocorticoidi, le cui proprietà antinfiammatorie nel trattamento dell’artrite erano state recentemente identificate. Questo termine si applicò a tutti i farmaci simili all’aspirina usati clinicamente come antipiretici, analgesici e antinfiammatori. I FANS includono tre tipi distinti: FANS non selettivi (per esempio, ibuprofene), inibitori selettivi della cicloossigenasi (Cox)-2 (coxib), e FANS non acetilati (per esempio, salsalato). I FANS sono costantemente tra i farmaci più frequentemente prescritti, e l’uso su prescrizione rappresenta solo un contributo minore data la loro ampia disponibilità da banco.

Le prostaglandine sono responsabili del dolore e dell’infiammazione e mediano tutte le fasi della tumorigenesi. I FANS bloccano la produzione di prostaglandine inibendo gli enzimi Cox, che esistono in due isoforme: Cox-1 e Cox-2. I FANS variano nella loro capacità relativa di bloccare Cox-1 e Cox-2. Anche tra gli inibitori selettivi di Cox-2, esiste una gamma di selettività Cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Gli effetti biologici dei FANS sono regolati dalla distribuzione tissutale degli enzimi Cox e dei recettori prostanoidi e dalla selettività del farmaco per Cox-1 rispetto a Cox-2. Poiché Cox-1 media la protezione della mucosa gastrica, i FANS non selettivi (cioè i FANS che inibiscono sia Cox-1 che Cox-2) possono produrre danni alla mucosa dello stomaco e del duodeno e aumentare il tasso di complicazione delle ulcere peptiche preesistenti (2). La sorveglianza endoscopica dei pazienti che usano regolarmente i FANS mostra una prevalenza del 20% di ulcerazioni gastriche, spesso non associate a dispepsia. I pazienti più anziani e quelli con una storia precedente di ulcere gastroduodenali sono particolarmente a rischio di gravi complicazioni, tra cui l’emorragia gastrointestinale superiore e la perforazione. A causa della loro specificità per l’isoenzima inducibile che non è responsabile della protezione gastrica, gli inibitori selettivi della Cox-2 (coxib) hanno un’incidenza significativamente ridotta di effetti collaterali gastrointestinali sia minori che gravi (2). Sia i FANS selettivi che quelli non selettivi, tuttavia, sono stati associati a tossicità renale e anche allo sviluppo di ipertensione o all’esacerbazione dell’ipertensione esistente (3, 4).

Purtroppo, è ormai chiaro che l’inibizione della Cox-2 aumenta il rischio di eventi trombotici cardiovascolari, in particolare in individui con una storia preesistente di malattia cardiovascolare (3, 5). Altrettanto preoccupante è il crescente sospetto che anche i FANS non selettivi nonaspirinici aumentino il rischio di complicazioni cardiovascolari (6). Uno studio caso-controllo annidato sponsorizzato dalla Food and Drug Administration di Kaiser Permanente ha esaminato la relazione tra l’uso dei FANS e il rischio cardiovascolare utilizzando dati dettagliati sulla prescrizione di farmaci nell’era post-coxib (7). L’end point dello studio misurato era il verificarsi di infarto miocardico acuto o morte cardiaca improvvisa, e comprendeva 8.143 eventi in 2,3 milioni di anni-persona di follow-up. Rispetto agli utenti remoti di FANS, l’odds ratio aggiustato per gli eventi cardiovascolari era 1,18 per il naprossene (P = 0,01), 1,69 per il diclofenac (P = 0.06), 1,33 per l’indometacina (P = 0,005), 1,29 per rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01), e 3,15 per rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; rif. 7). In una revisione dell’ottobre 2006 sulla sicurezza cardiovascolare dei FANS selettivi e non selettivi per la Cox-2, la U.K. Commission of Human Medicines ha trovato prove che indicano che l’aumento del rischio trombotico cardiovascolare associato al FANS non selettivo diclofenac è uguale a quello del FANS selettivo per la Cox-2 etoricoxib.4 Anche l’ibuprofene ad alte dosi (2.400 mg/d) è stato associato ad un aumento del rischio trombotico.4,5 I dati osservazionali devono essere interpretati con cautela perché è estremamente difficile tenere conto di tutti i fattori di confondimento e affrontare i bias intrinseci. A sostegno di questi dati, tuttavia, i dati randomizzati e controllati con placebo dell’Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) hanno rilevato un aumento del rischio di tossicità cardiovascolare per quelli trattati con il FANS non selettivo naprossene (8). Un altro studio controllato con placebo, condotto da Meyskens et al. (9), ha esaminato la combinazione di sulindac con difluorometilornitina in pazienti ad alto rischio di adenomi colorettali. Questo studio ha anche osservato significativamente più eventi avversi cardiovascolari tra gli utenti di FANS.

L’infiammazione cronica, che è mediata dalle prostaglandine, è una caratteristica dello sviluppo e della progressione dell’aterosclerosi (10). Perché, allora, l’inibizione della prostaglandina dovrebbe essere pericolosa piuttosto che protettiva quando si tratta di eventi cardiovascolari acuti? Un’ipotesi è che l’inibizione delle prostaglandine sia efficace e sicura per la prevenzione dell’aterosclerosi, ma una volta che una lesione vascolare è presente, il trattamento con FANS causa uno squilibrio nella produzione di eisocanoidi che promuove la trombosi. I dati riguardanti la natura della trombosi associata ai FANS sono forniti dal lavoro di Fitzgerald e colleghi (11, 12). Essi hanno dimostrato che la somministrazione di FANS a volontari normali ha abbassato l’escrezione urinaria di prostaciclina, l’eicosanoide responsabile della vasodilatazione e dell’inibizione dell’attivazione piastrinica. Studi sugli animali hanno scoperto che la rimozione genotipica o farmacologica della prostaciclina ha indotto la trombosi e destabilizzato le placche aterosclerotiche esistenti (13, 14). È importante notare che la carenza di prostaciclina in questi modelli non ha prodotto una trombosi spontanea, ma ha richiesto la coesistenza di danni endoteliali.

I dati provenienti da studi clinici umani supportano anche l’ipotesi che la tossicità cardiovascolare dei FANS richiede un’aterosclerosi preesistente. Un’analisi di sicurezza estesa dell’APC Trial, fatta con una durata mediana del trattamento di 2,95 anni, ha trovato che una storia basale di malattia cardiaca aterosclerotica era fortemente associata al rischio di tossicità cardiovascolare nei pazienti trattati con celecoxib (15). Il NIH-sponsorizzato Cross Trials Safety Analysis ha riunito i dati di sei studi sul celecoxib controllati con placebo. L’analisi aggiudicata risultante ha mostrato che i pazienti con il più basso rischio cardiovascolare al basale hanno un rischio assoluto inferiore per gli eventi cardiovascolari e anche un rischio relativo inferiore per gli eventi cardiovascolari legati al celecoxib (16). Infine, il rapporto in questo numero di Zell et al. (17) estende questa osservazione al FANS sulindac non selettivo. Come i più grandi studi che testano i coxib contro il placebo, un’analisi di sottogruppo di questo studio ha trovato che l’eccesso di rischio di eventi cardiovascolari osservato negli utenti di FANS era più comune nei pazienti con una storia di malattia cardiovascolare precedente al trattamento.

I FANS sono farmaci altamente benefici il cui uso sia nell’artrite cronica che nella prevenzione del cancro è attualmente limitato a causa di effetti collaterali cardiovascolari reali ma poco compresi. Nonostante la significativa attività antitumorale in pazienti ad alto rischio di sviluppare il cancro colorettale, i FANS non possono essere attualmente raccomandati per la chemioprevenzione di routine dei tumori sporadici. Per i pazienti con artrite grave, l’American Heart Association raccomanda una strategia “stepped care”, sostenendo l’uso di agenti con il più basso rischio teorico di eventi cardiovascolari (6). La raccomandazione specifica è per l’uso a breve termine di aspirina e un inibitore della pompa protonica, seguito da acetaminofene, salicilati non acetilati (ad esempio, salsalato), tramadolo e analgesici oppioidi. Sono esclusi sia gli inibitori selettivi della Cox-2 che i FANS non selettivi. Infine, anche se il grado di danno causato dall’uso da banco dei FANS in pazienti con malattie cardiovascolari non può essere quantificato, questo rischio per la sicurezza pubblica non dovrebbe essere ignorato.

Prima che emergessero i dati di tossicità cardiovascolare dagli studi di prevenzione del cancro, i FANS erano visti come potenzialmente benefici rispetto alle malattie cardiovascolari. E se questo fosse ancora il caso, a patto che i pazienti siano trattati con i FANS prima e non dopo aver sviluppato un danno vascolare che può precipitare la trombosi? Per diverse ragioni, gli studi di chemioprevenzione del cancro sono in grado di scoprire fenomeni biologici che sono importanti per comprendere la salute generale e la natura della malattia cronica. In primo luogo, coinvolgono studi relativamente grandi di individui asintomatici. In secondo luogo, coinvolgono popolazioni di studio con alto rischio di cancro, una condizione che è associata ad altre condizioni infiammatorie croniche. Infine, il rischio di cancro aumenta anche con l’età, e gli individui più anziani sono più sensibili alla tossicità associata al trattamento. Dato l’uso diffuso dei FANS per il dolore e l’infiammazione e il loro significativo potenziale per la prevenzione delle malattie, è imperativo comprendere la reale natura degli effetti collaterali cardiovascolari associati ai FANS. Un primo passo ragionevole e ben supportato sarebbe uno studio a tre bracci di placebo contro un FANS non selettivo, contro un coxib, condotto in pazienti ad alto rischio di cancro colorettale ma a basso rischio di complicazioni cardiovascolari. Questo studio dovrebbe includere una popolazione di trattamento e punti finali dello studio che affrontano adeguatamente sia la prevenzione dell’adenoma che la sicurezza cardiovascolare.

• Ricevuto l’8 dicembre 2008.
• Accettato il 22 dicembre 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.