Le carenze notate sopra limitano l’utilità della reazione di ciclizzazione di Nazarov nella sua forma canonica. Tuttavia, le modifiche alla reazione mirate a rimediare ai suoi problemi continuano ad essere un’area attiva della ricerca accademica. In particolare, la ricerca si è concentrata su alcune aree chiave: rendere la reazione catalitica nel promotore, effettuare la reazione con promotori più blandi per migliorare la tolleranza del gruppo funzionale, dirigere la regioselettività della fase di eliminazione e migliorare la stereoselettività complessiva. Queste hanno avuto successo in vari gradi.
Inoltre, le modifiche si sono concentrate sull’alterazione del progresso della reazione, sia generando il catione pentadienile in modo non ortodosso o avendo il catione ossilico “intercettato” in vari modi. Inoltre, sono state sviluppate varianti enantioselettive di vario tipo. L’enorme quantità di letteratura sull’argomento impedisce un esame completo di questo campo; gli esempi chiave sono riportati di seguito.
Ciclizzazione diretta al silicioModifica
I primi sforzi per migliorare la selettività della ciclizzazione di Nazarov hanno sfruttato l’effetto del silicio β per dirigere la regioselettività della fase di eliminazione. Questa chimica è stata sviluppata più estesamente dal professor Scott Denmark dell’Università dell’Illinois, Urbana-Champaign a metà degli anni ’80 e utilizza quantità stechiometriche di tricloruro di ferro per promuovere la reazione. Con prodotti biciclici, l’isomero cis è stato selezionato in vari gradi.
La reazione di ciclizzazione Nazarov diretta al silicio è stata successivamente impiegata nella sintesi del prodotto naturale Silphinene, mostrato sotto. La ciclizzazione avviene prima dell’eliminazione della moiety di alcool benzilico, in modo che la risultante stereochimica dell’anello appena formato deriva dall’avvicinamento dell’alchene sililico anti all’etere.
PolarizzazioneEdit
Disegno degli effetti dei sostituenti compilato su varie prove della reazione, La professoressa Alison Frontier dell’Università di Rochester ha sviluppato un paradigma per le ciclizzazioni Nazarov “polarizzate”, in cui i gruppi che donano elettroni e quelli che ritirano elettroni sono utilizzati per migliorare la selettività complessiva della reazione. La creazione di un nucleofilo vinilico efficace e di un elettrofilo vinilico nel substrato permette l’attivazione catalitica con il triflato di rame e l’eliminazione regioselettiva. Inoltre, il gruppo che ritira l’elettrone aumenta l’acidità dell’α-protone, permettendo la formazione selettiva del trans-α-epimero attraverso l’equilibrio.
È spesso possibile ottenere l’attivazione catalitica usando un gruppo donatore o ritirante da solo, sebbene l’efficienza della reazione (resa, tempo di reazione, ecc.) è tipicamente inferiore.
Generazione alternativa di cationiModifica
Per estensione, qualsiasi catione pentadienile, indipendentemente dalla sua origine, è in grado di subire una ciclizzazione di Nazarov. Ci sono stati un gran numero di esempi pubblicati in cui il catione richiesto è raggiunto da una varietà di riarrangiamenti. Uno di questi esempi coinvolge l’apertura cationica dell’anello catalizzata dall’argento dei dicloro cylopropani allilici. Il sale d’argento facilita la perdita di cloruro attraverso la precipitazione di cloruro d’argento insolubile.
Nella sintesi totale della rocaglamide, l’epossidazione di uno stannano vinilico alcossiallenilico genera anche un catione pentadienilico tramite apertura dell’anello dell’epossido risultante.
Ciclizzazione interrottaModifica
Una volta avvenuta la ciclizzazione, si forma un catione ossilico. Come discusso ampiamente sopra, il percorso tipico per questo intermedio è l’eliminazione seguita dalla tautomerizzazione dell’enolato. Tuttavia, questi due passi possono essere interrotti da vari nucleofili ed elettrofili, rispettivamente. L’intrappolamento del catione ossilico è stato sviluppato estensivamente da Fredrick G. West dell’Università di Alberta e la sua recensione copre il campo. Il catione ossilico può essere intrappolato con nucleofili eteroatomo e carbonio e può anche subire cicloaddizioni cationiche con vari partner legati. Di seguito è mostrata una reazione a cascata in cui l’intrappolamento successivo del catione genera un nucleo pentaciclico in un solo passo con completa diastereoselettività.
L’intrappolamento di enolato con vari elettrofili è decisamente meno comune. In uno studio, la ciclizzazione di Nazarov è accoppiata con una reazione di Michael usando un catalizzatore di iridio per iniziare l’aggiunta coniugata nucleofila dell’enolato al β-nitrostrene. In questa reazione tandem il catalizzatore di iridio è necessario per entrambe le conversioni: agisce come acido di Lewis nella ciclizzazione di Nazarov e nella fase successiva il gruppo nitro del nitrostrene si coordina prima all’iridio in uno scambio di legante con l’atomo di ossigeno dell’estere carbonilico prima che l’aggiunta Michael effettiva abbia luogo sulla faccia opposta del gruppo R.
Varianti enantioselettiveModifica
Lo sviluppo di una ciclizzazione Nazarov enantioselettiva è un’aggiunta desiderabile al repertorio delle reazioni di ciclizzazione Nazarov. A tal fine, sono state sviluppate diverse varianti utilizzando ausiliari chirali e catalizzatori chirali. Sono note anche ciclizzazioni diastereoselettive, in cui gli stereocentri esistenti dirigono la ciclizzazione. Quasi tutti i tentativi sono basati sull’idea della torquoselettività; selezionando una direzione per i gruppi vinilici da “ruotare” a turno si imposta la stereochimica come mostrato di seguito.
Le ciclizzazioni Nazarov dirette dal silicio possono esibire una diastereoselettività indotta in questo modo. Nell’esempio seguente, il gruppo sililico agisce per dirigere la ciclizzazione impedendo all’alchene distante di ruotare “verso” di esso attraverso un’interazione sterica sfavorevole. In questo modo il silicio agisce come un ausiliario senza traccia. (Il materiale di partenza non è enantiopuro, ma il mantenimento dell’eccesso enantiomerico suggerisce che l’ausiliario dirige la ciclizzazione.)
I substrati allenilici di Tius possono mostrare un trasferimento di chiralità da assiale a tetraedrico se vengono usati alleni enantiopuri. L’esempio seguente genera un diosphenpol chirale nel 64% di rendimento e nel 95% di eccesso enantiomerico.
Tius ha inoltre sviluppato un ausiliario a base di canfora per alleni acirali che è stato impiegato nella prima sintesi asimmetrica della roseophilin. Il passo chiave impiega un’insolita miscela di esafluoro-2-propanolo e trifluoroetanolo come solvente.
La prima ciclizzazione asimmetrica di Nazarov promossa dall’acido Lewis chirale è stata riportata da Varinder Aggarwal e ha utilizzato complessi di rame (II) bisoxazoline con un ee fino al 98%. L’eccesso enantiomerico non è stato influenzato dall’uso del 50 mol% del complesso di rame, ma la resa è stata significativamente ridotta.
