Servier – Flebolinfologia

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SOMMARIO

Il sistema linfatico è stato per anni considerato un sistema “accessorio” ed è stato trascurato rispetto al sistema vascolare, che sembrava molto più cruciale. Nell’ultimo decennio, i ricercatori si sono interessati alla funzione linfatica poiché molte malattie sembrano interagire con essa (cancro, infiammazione, infezione, auto-immunità). Il sistema linfatico è più difficile da studiare della sua controparte vascolare perché i suoi vasi sono poco definiti, quasi invisibili. La sola microscopia intravitale visualizza correttamente queste strutture, facendo luce sulla loro funzione e quantificando i loro movimenti. Questo articolo si concentra sull’anatomia e la fisiologia della linfa, riassume le tendenze della ricerca e considera le malattie della linfa e i trattamenti più recenti, in particolare del cancro.

INTRODUZIONE

Le circolazioni del sangue e della linfa sono coinvolte nella funzione cardiovascolare. La circolazione del sangue è un circuito chiuso, ma molti scambi avvengono a livello venulare e capillare tra i tessuti sanguigni e gli organi perfusi. Fluidi e proteine possono passare da un compartimento all’altro. La circolazione linfatica restituisce il fluido perso alla circolazione generale.

Si possono distinguere due eziologie nella malattia linfatica: un eccesso di fluido nell’interstizio dovuto a cambiamenti nella permeabilità e un’alterazione del drenaggio del fluido da parte del sistema linfatico.

Il linfedema deriva dall’accumulo di fluido nel compartimento interstiziale dello spazio extravascolare.1 Sebbene sia di frequente riscontro nella pratica medica, la sua prevalenza non è ben stabilita, perché manca una definizione precisa, il trattamento varia e le popolazioni colpite sono mal definite.2 Il tasso di prevalenza del linfedema nelle donne trattate per il cancro al seno è stato riportato come 11%3 e 25%.4 Il linfedema non è ben compreso poiché i meccanismi responsabili del normale flusso linfatico non sono ancora chiari. Nonostante l’importanza del sistema linfatico nello scambio di fluidi e macromolecole, la nostra comprensione di esso è molto indietro rispetto a quella del sistema vascolare, in parte perché è difficile studiare vasi così piccoli e sottili.

I vasi linfatici si trovano in tutti i tessuti tranne quelli con un basso livello di scambi, come l’osso e la cartilagine e il caso particolare del sistema nervoso centrale. Il sistema linfatico gioca un ruolo importante nell’assorbimento dei lipidi come nel tratto intestinale dove è particolarmente sviluppato. È anche coinvolto nelle reazioni immunitarie. I vasi linfatici trasportano fattori e cellule immunitarie (linfociti) ai tessuti e ai linfonodi, e fungono da filtri e serbatoi per i globuli bianchi e le cellule tumorali.5 Tuttavia, la funzione più importante dei vasi linfatici è quella di mantenere l’equilibrio di fluidi e macromolecole e la pressione oncotica. Il plasma filtra nello spazio interstiziale dal sangue attraverso i capillari. Molto viene riassorbito dalle cellule dei tessuti o dal sangue, ma non tutto a causa delle forze osmotiche derivanti dallo stravaso di proteine. I vasi linfatici drenano questo fluido in eccesso nel sangue venoso per evitare l’edema. Le proteine che fuoriescono dai capillari nello spazio interstiziale ritornano nel sangue attraverso i vasi linfatici permeabili, garantendo così l’omeostasi. Altrimenti, se la pressione osmotica del sangue si abbassa, si verifica uno squilibrio di liquidi con le sue conseguenze. A causa del ruolo dei vasi linfatici, il linfedema è spesso associato alla malattia venosa e al cancro. L’accumulo di fluido nei tessuti provoca anche fibrosi, infiammazione cronica e alterazioni tissutali.

Il sistema linfatico può essere considerato come un organo a sé stante, poiché recenti lavori di ricerca hanno dimostrato fattori linfangiogenetici, marcatori linfatici specifici e cellule endoteliali linfatiche (che differiscono dalle cellule endoteliali vascolari). L’idea di un organo specifico è confermata dal fatto che i sacchi linfatici sono già presenti negli embrioni umani di 6-7 settimane, spuntando dalle vene embrionali.6

FISIOLOGIA DEL SISTEMA LINFATICO

Anatomia funzionale
Il sistema linfatico è composto da capillari, vasi collettori, linfonodi, tronchi e dotti, ogni parte con una specifica anatomia e ruolo. I vasi linfatici possono essere anatomicamente divisi in 2 parti, i linfatici iniziali e i linfatici di raccolta. I linfatici iniziali si trovano nei tessuti vicino ai microvasi sanguigni. Anche la microscopia intravitale, che rivela i microvasi e i globuli rossi, non può distinguere i linfatici iniziali, le cui dimensioni (da 10 µm a 60 µm di diametro) hanno ostacolato le indagini. Con l’iniezione di microsfere nelle arteriole, combinata con tecniche istologiche, Schmid-Schönbein7 ha recentemente scoperto che i linfatici iniziali hanno una parete di cellule endoteliali sciolte, appiattite e sovrapposte che sono prive di molecole di adesione come le VE-catherine. I filamenti di ancoraggio legano strettamente le cellule endoteliali ai tessuti circostanti. La discontinuità della lamina basale permette alle macromolecole e alle cellule di raggiungere la linfa.8 Schmid- Schönbein ha suggerito che i linfatici iniziali contengono microvalvole endoteliali (Figura 1),9 che permettono al fluido di entrare ma non di uscire dall’interstizio.7 I linfatici iniziali non sono contrattili, ma la formazione della linfa in essi richiede periodiche espansioni e compressioni dei tessuti circostanti.

Figura 1. Sistema a due valvole nei linfatici: valvola primaria nel linfatico iniziale e valvola secondaria nel linfatico di raccolta.

Durante l’espansione, il fluido interstiziale può entrare nel linfatico attraverso le microvalvole endoteliali, perché la pressione intralinfatica è inferiore a quella del fluido interstiziale. La compressione dei tessuti circostanti spinge la linfa verso i linfatici di raccolta, la cui muscolatura liscia può contrarsi spontaneamente. La parte di un vaso linfatico contenente la valvola e la porzione adiacente del vaso prima della valvola successiva formano un’unità funzionale chiamata linfangione, che è in grado di contrarsi o espandersi. I linfangioni si vedono chiaramente con la microscopia intravitale della circolazione del mesentere del ratto, vicino al sistema microvascolare e intorno alle cellule lipidiche (Figura 2). Mostrano contrazioni spontanee e le loro valvole possono essere facilmente viste nella Figura 3.

Figura 2. Un linfangione del linfatico mesenterico di ratto visto al microscopio intravitale.

Figura 3. Una valvola (aperta e chiusa) del linfatico mesenterico di ratto vista al microscopio intravitale.

Il linfatico collettore drena il linfatico iniziale verso i nodi. Si possono distinguere i linfatici pre e postnodali. I linfonodi attraversati dai linfatici collettori sono organizzati in gruppi e svolgono un ruolo importante nello scambio tra la linfa e il sangue. I globuli bianchi, ma anche le cellule tumorali, possono proliferare nei linfonodi e raggiungere il sangue e gli organi. I globuli bianchi nei linfonodi fagocitano le proteine e poi le eliminano dalla linfa.

I linfatici collettori si allargano in tronchi che entrano nei dotti toracici dove la linfa ritorna nel sangue. I dotti linfatici di destra ricevono la linfa dal quadrante superiore destro e drenano nella vena succlavia destra. A parte questo, tutta la linfa drena nel dotto toracico, che drena nella vena giugulare interna sinistra. Le eccezioni sono i linfatici intestinali, epatici e lombari, che drenano nella cisterna chyli nella cavità addominale.

Poiché i vasi linfatici non sono pieni di liquido, sono protetti da problemi idrostatici durante lo stress gravitazionale, a differenza delle vene. Il sistema linfatico comprende la linfa (fluido circolante), i vasi (paralleli alle vene), i nodi lungo i vasi di raccolta e i noduli isolati nella parete intestinale e in organi specializzati (come le tonsille, il timo e la milza). A differenza del sistema vascolare, il sistema linfatico non è un circuito chiuso.

Attività di pompaggio
Il sistema linfatico ha tutti i componenti anatomici necessari per il pompaggio attivo del liquido interstiziale. Per anni, il sistema linfatico è stato considerato come una pompa passiva e ha suscitato un interesse limitato. Negli ultimi decenni, gli studi hanno dimostrato l’attività di pompaggio dei linfatici. Per funzionare, una pompa ha bisogno di una differenza di pressione e di volume, e questa può essere generata dalla contrattilità dei vasi o da variazioni della pressione esterna. I linfatici iniziali hanno due sistemi di valvole: microvalvole endoteliali e valvole intralinfatiche classiche. Questo sistema a due valvole fornisce un meccanismo di flusso unidirezionale durante la compressione e l’espansione dei linfatici iniziali. Questi movimenti di compressione e di espansione dipendono dalla contrazione muscolare, dai movimenti respiratori (in particolare l’inspirazione), dalle pulsazioni arteriose, dai cambiamenti posturali e dalla tensione cutanea.10 La linfa scorre a circa 125 mL/h, e questo tasso può essere aumentato di 10 volte durante l’esercizio fisico.

I linfangioni possono agire come una pompa quando trasportano attivamente la linfa contro un gradiente di pressione, o come un condotto quando trasportano passivamente la linfa lungo un gradiente di pressione come descritto da Quick11 e Gashev.12 Questi autori paragonano il linfangione a un ventricolo. La pressione transmurale è un importante fattore idrodinamico per la contrattilità dei linfangioni. Essa modula la forza e la frequenza delle contrazioni. Zhang et al13 hanno descritto una propagazione dell’onda di movimento da un linfangione al successivo a causa di un sito di pacemaker sul lato di ingresso nella valvola in ogni linfangione. Il flusso è legato ai cambiamenti di pressione tra due linfangioni e stimola una nuova contrazione. Quick e Gashev suggeriscono che la risposta dell’endotelio alla tensione della parete e allo stress di taglio vicino al sito della valvola d’ingresso potrebbe essere uno dei meccanismi responsabili del movimento linfatico.

I linfatici conduttori contengono una muscolatura liscia che si contrae ad una velocità da 1 a 15 cicli al minuto,14 in opposizione di fase: un linfangione si contrae quando il successivo si dilata, quindi uno è vuoto quando il successivo è pieno.

I linfatici hanno una bassa pressione interna (diversi mm Hg), ma sono molto sensibili al gradiente di pressione, che ha un’influenza nell’edema, per esempio. Altri fattori possono interferire con l’attività della pompa. Per esempio, la pompa è attiva solo a bassa tensione di ossigeno (25-40 mmHg). Al contrario, un alto livello di ossigeno inibisce la frequenza e l’ampiezza delle contrazioni.

Il sistema linfatico è attivo, ma alcuni autori suggeriscono che se è attivo o passivo dipende dall’ambiente. In alcune malattie, dove è necessario un sostanziale drenaggio dei fluidi, i linfatici si dilatano e perdono la loro attività contrattile. Utilizzando modelli matematici, Quick et al11 hanno dimostrato un gradiente di pressione lungo i linfatici con un eccesso di pressione nei tessuti circostanti. In questo caso, il drenaggio è migliore se i vasi sono dilatati anziché contrarsi spontaneamente.

Il sistema linfatico è altamente adattabile e sensibile a piccole differenze di pressione interna o esterna. Embriologicamente, le cellule endoteliali linfatiche possono essere distinte dalle cellule endoteliali vascolari, e hanno recettori specifici, suggerendo che hanno anche un ruolo farmacologico specifico.

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA LINFATICO

Come il sistema linfatico è stato paragonato al sistema vascolare, i farmaci vasoattivi sono stati testati sui linfatici, ma sappiamo che i recettori sulle cellule endoteliali linfatiche differiscono da quelli sulle cellule endoteliali vascolari. Alcuni agenti vasoattivi possono regolare l’attività dei linfatici. Diversi agenti, in particolare i farmaci cardiovascolari, sono stati testati in vitro (linfatici isolati bovini) e negli animali (pecora, ratto). È stato dimostrato che i linfangioni sono sensibili a farmaci vasoattivi come donatori di ossido nitrico (NO),15,16 prostaglandine e trombossano.17 I vasodilatatori come NO tendono a diminuire la forza e la frequenza del pompaggio linfatico. I vasocostrittori, come il trombossano, sembrano avere l’effetto opposto.

Utilizzando la microscopia intravitale sui linfatici mesenterici di ratto, sono stati testati farmaci adrenergici sull’attività linfatica. Gli antagonisti recettoriali alfa 1 (prazosina) e alfa 2 (yohimbina) non modificano il diametro o l’attività contrattile dei linfatici, suggerendo che non c’è tono adrenergico nei linfatici. Norepinefrina e fenilefrina aumentano la frequenza delle contrazioni e diminuiscono il diametro. Questi esperimenti indicano che la funzione linfatica può essere aumentata attraverso gli adrenorecettori alfa-1 ma non alfa-2.18

La bradichinina aumenta la frequenza, la forza e la durata delle contrazioni dei linfatici iniziali.19,20 Il suo effetto sui vasi linfatici mesenterici del ratto può essere visualizzato utilizzando la microscopia intravitale (Figura 4).

Figura 4. Effetto della bradichinina sulle contrazioni linfatiche.

Sullo sfondo del recente interesse per i linfatici e la dimostrazione che il sistema linfatico è un sistema a parte e diverso dal sistema vascolare, con cellule endoteliali linfatiche specifiche, Ohhashi21 ha passato in rassegna le nuove ricerche farmacologiche sui linfatici. Per esempio, è stato dimostrato che la generazione di NO endogeno e di radicali reattivi dell’ossigeno (ROR) dalle cellule endoteliali linfatiche e l’attivazione dei canali del potassio sensibili all’ATP (KATP) svolgono un ruolo nella regolazione del trasporto della linfa. L’NO rilasciato da queste cellule endoteliali (attraverso la NO sintasi costitutiva) inibisce il ritmo e l’ampiezza dell’attività della pompa. L’ATP induce la dilatazione e inibisce anche l’attività della pompa linfatica. L’acetilcolina provoca il rilassamento dei vasi linfatici attraverso il rilascio di NO e ha effetti cronotropi e inotropi negativi sulla pompa. L’endotelina aumenta la vasomozione linfatica coinvolgendo il calcio.

A causa del ruolo dei vasi linfatici nelle metastasi tumorali, Ohhashi menziona anche sostanze rilasciate dalle cellule tumorali, come NO e derivati, che riducono l’attività della pompa. I macrofagi presenti nei vasi linfatici o nei nodi, quando sono attivati da lipopolisaccaridi batterici, rilasciano NO e prostaglandine vasodilatatrici, diminuendo così l’attività della pompa. L’edema è una delle conseguenze della bassa attività della pompa.

SISTEMA LINFATICO NELLE MALATTIE

I danni al sistema linfatico possono causare il linfedema. Il linfedema primario è una condizione ereditaria, che può comparire in diverse parti del corpo e a diverse età. Più comune è il linfedema secondario, che può essere dovuto all’infiammazione, all’invasione di batteri o parassiti, all’occlusione dopo un intervento chirurgico o all’irradiazione di tumori. Questa è la manifestazione clinica di uno squilibrio di forze alla parete capillare. L’edema è un accumulo in eccesso nello spazio interstiziale di fluido che non è stato riassorbito dai capillari o assorbito dal sistema linfatico. Può verificarsi a causa di ostruzioni, insufficienza linfatica, aumento della permeabilità proteica, infiammazione e riduzione delle proteine plasmatiche. Nell’uomo, i benzopironi (cumarina, oxerutina e diosmina), i flavonoidi e l’estratto di rusco sono usati per trattare l’edema da proteine elevate. Riducono il gonfiore e il dolore e migliorano la guarigione e l’ossigenazione. I benzopironi aumentano il numero di macrofagi, che lisciano le proteine in eccesso, e migliorano il pompaggio attraverso la raccolta dei linfatici.22

Il sistema linfatico ha un ruolo importante nella difesa immunitaria.23 I vasi linfatici e i nodi trasportano anticorpi, linfociti, ma anche batteri. Il sistema linfatico gioca un ruolo importante in tutte le malattie che implicano un processo infiammatorio (artrite reumatoide, lupus, sclerodermia). Nell’AIDS, l’HIV può essere propagato attraverso i vasi linfatici, il che potrebbe essere un obiettivo per i farmaci antivirali. Il sistema linfatico interagisce anche con la digestione, aiutando il riassorbimento dei grassi, e la sua disfunzione può portare a malnutrizione, ascite e obesità.

Come visto sopra, il sistema linfatico è importante in molte malattie di diversi organi (fegato, cuore, reni, stomaco, sangue) e diverse cause (virus, batteri, shock emorragico, trapianto di organi, autoimmunità). Nella maggior parte dei casi, il segno clinico è l’edema.

RUOLO DEL SISTEMA LINFATICO NELLA DIFFUSIONE DEL CANCRO

I linfatici svolgono un ruolo cruciale nella diffusione dei tumori solidi, in particolare del seno, del polmone, del colon e della prostata.5 Le cellule tumorali sono trasportate attraverso i vasi linfatici nei linfonodi e sono poi diffuse in altri nodi e organi. Le cellule tumorali stesse inducono la linfoangiogenesi secernendo sostanze che innescano la proliferazione dei vasi linfatici. Il sistema linfatico stesso può anche essere la sede del cancro, come il linfoma, che è dovuto alla trasformazione dei linfociti.

CONCLUSIONE

Dopo anni in cui il sistema linfatico è stato trascurato, nuovi lavori hanno dimostrato che esso gioca un ruolo centrale o è implicato nell’infiammazione, nel cancro, nell’asma, nel rigetto dei trapianti e nel linfedema. Questo rinnovato interesse della ricerca ha già portato a progressi nella prevenzione e nel trattamento, come un anticorpo anti-VEGFR-3, che inibisce la rigenerazione linfatica, e la terapia genica o con prodotti genici del linfedema.24