Small Beginnings: Contano? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

Nell’era della terapia personalizzata, la valutazione del trattamento sistemico del cancro al seno è stata sempre più dominata dalla considerazione delle caratteristiche biologiche del tumore e dell’ospite. I fattori prognostici consolidati del cancro al seno – quelli che determinano la storia naturale del cancro al seno – includono lo stato dei linfonodi ascellari, le dimensioni del tumore, il grado istologico, lo stato dei recettori ormonali, l’espressione di HER-2 e la presenza di invasione linfovascolare. Questi fattori spesso informano le decisioni sull’uso o meno della terapia sistemica adiuvante. Al contrario, i marcatori predittivi come l’espressione del recettore degli estrogeni (ER) alfa, del recettore del progesterone e della proteina HER-2 sono strumenti potenti per selezionare certi tipi di terapia. Le tecniche per esaminare una miriade di fattori genomici, trascrizionali o proteomici simultaneamente, le cosiddette ‘omiche, attualmente dominano questo campo.

In questa era molecolare, è importante riflettere sulla continua importanza dell’istopatologia classica. Una di queste caratteristiche è l’identificazione dell’invasione linfovascolare. La sua importanza nella prognosi è stata suggerita alla conferenza di consenso di San Gallo del 2007 ( 1 ) quando l’ampia invasione linfovascolare è stata identificata come un fattore per identificare le donne a rischio moderato rispetto al basso rischio di recidiva. Questi studi istologici classici sono stati amplificati dall’analisi immunoistochimica. Per esempio, gli studi immunoistochimici della densità microvascolare valutata da marcatori vascolari come gli antigeni CD31 e CD34 hanno solitamente mostrato un’associazione tra l’estensione della colorazione e una maggiore probabilità di successiva malattia metastatica ( 2 ), un intervallo libero da ricaduta più breve e una ridotta sopravvivenza complessiva in pazienti con tumori al seno nodulo-negativi ed ER-negativi ( 3 ). È stato dimostrato che la presenza del tumore nei piccoli spazi linfatici peritumorali, indipendentemente dalla densità linfovascolare, gioca un ruolo fondamentale nella progressione del tumore ( 4 ). D2-40 o podoplanina, un nuovo anticorpo, colora selettivamente l’endotelio dei vasi linfatici. L’utilità di questo anticorpo come marcatore specifico per il rilevamento dell’invasione linfovascolare nel workup patologico di routine è in evoluzione ( 5 , 6 ). Studi recenti ( 7 , 8 ) hanno dimostrato una maggiore sensibilità per il rilevamento dell’invasione linfovascolare da parte del D2-40 rispetto al rilevamento istologico di routine o all’invasione vascolare rilevata da CD31. La controversia continua ad esistere per quanto riguarda il processo per cui le cellule tumorali accedono attraverso i linfatici preesistenti o attraverso i linfatici di nuova formazione sul fronte invasivo del tumore; l’invasione dei canali linfatici rilevata con D2-40 insieme all’alta densità di microvasi CD31 è stata associata all’esito nel cancro al seno, come dimostrato nelle analisi univariate e multivariabili.

Diversi studi hanno costantemente dimostrato che l’invasione linfovascolare è un fattore prognostico sfavorevole per la ricaduta e la sopravvivenza in pazienti con linfonodi negativi in combinazione con altri fattori di rischio come il grado e le dimensioni del tumore e lo stato del recettore ( 9 ). È stata sollevata la necessità di una ricerca prospettica per definire il suo ruolo individuale. In questo numero del Journal, Ejlertsen et al. ( 10 ) riportano un’analisi completa del valore prognostico dell’invasione linfovascolare nei tumori di 15 659 donne inserite nel registro Danish Breast Cancer Cooperative Group dal 1996 al 2002. L’obiettivo dello studio era quello di valutare se l’invasione linfovascolare fosse un singolo fattore prognostico indipendente nella stratificazione di pazienti con tumore al seno precoce come a basso rischio o ad alto rischio di recidiva. La presenza di invasione linfovascolare è stata notata solo nel 15% dei tumori. Si è vista una differenza statisticamente significativa nell’intervallo libero da malattia a 5 anni per il cancro invasivo: 79,5% (intervallo di confidenza al 95% = da 78,7% a 80,2%) per le pazienti senza invasione linfovascolare vs 54,5% (95% CI = da 52,4% a 56,6%) per le pazienti con invasione linfovascolare. Queste differenze si rispecchiavano nei tassi di sopravvivenza globale di 87,3% (95% CI = 86,7% a 87,8%) e 66,0% (95% CI = 64,1% a 67,9%) nei pazienti senza e con invasione linfovascolare, rispettivamente, e persistevano nell’analisi multivariabile. Infine, lo studio fornisce il risultato inaspettato e un po’ deludente che l’invasione linfovascolare era associata a un esito negativo nei pazienti ad alto rischio di recidiva secondo altri fattori prognostici riconosciuti, ma non in quelli che sono a basso rischio secondo gli stessi criteri. Non è quindi apparentemente utile come mezzo per suddividere il gruppo a basso rischio, il gruppo in cui molti clinici e pazienti vorrebbero assistenza. Questo risultato è in contrasto con le raccomandazioni di consenso di San Gallo del 2007, in cui un’ampia invasione linfovascolare è stata ritenuta sufficiente per elevare i pazienti da basso rischio a rischio moderato di recidiva.

I punti di forza di questo studio sono diversi. Deriva da un database a livello di popolazione di quasi tutte le donne con diagnosi di cancro al seno in Danimarca in un periodo di 7 anni, che sono state trattate secondo algoritmi standard e i cui tumori sono stati analizzati in modo prespecificato per molteplici fattori tra cui l’invasione linfovascolare. Ha mostrato l’associazione prevista tra l’invasione linfovascolare e altre caratteristiche prognostiche negative, come lo stato linfonodale positivo, dimensioni del tumore superiori a 2 cm, istologia duttale, grado 2 o 3, ER negatività e uso di terapia endocrina adiuvante e/o chemioterapia ( P < .001 per ciascuno). Questo accordo con altri lavori dà credito ai risultati di questo studio. Infine, il test è “low tech” e potrebbe teoricamente essere eseguito in qualsiasi laboratorio diagnostico, anche se richiede due cose: l’investimento di tempo prezioso del patologo e la disponibilità di criteri standardizzati che sono facilmente riproducibili in tutti i laboratori di patologia.

I limiti dello studio sono anche reali. Non è stata documentata né la riproducibilità della determinazione dell’invasione linfovascolare né la sua estensione; piuttosto è stato utilizzato un cutoff dicotomico di presente o assente. Il test HER-2 non è stato eseguito, e il periodo dello studio ha preceduto l’uso di routine di diverse terapie adiuvanti contemporanee, compresi gli inibitori dell’aromatasi, la terapia anti-HER-2 e i taxani. Soprattutto, anche questo grande campione può essere troppo piccolo per renderci sicuri di una delle conclusioni principali dello studio: che l’invasione linfovascolare è associata a un esito peggiore in ogni sottogruppo di pazienti, tranne in quelli a basso rischio di recidiva. Quest’ultima conclusione si basa sulla scoperta dell’invasione linfovascolare in 54 donne a basso rischio su circa 15 000 donne studiate. Quindi, è possibile che questa scoperta potrebbe semplicemente rappresentare il gioco del caso piuttosto che una scoperta di sostanza, nonostante la significatività statistica.

Due domande chiave per il futuro sono la determinazione dei determinanti molecolari che giocano un ruolo nell’invasione linfovascolare e le implicazioni cliniche delle loro alterazioni. Questo studio fornisce un’opportunità senza precedenti di valutare l’impatto clinico di nuovi marcatori di invasione linfovascolare come CD31 e D2-40 su campioni ben annotati di una popolazione molto ampia e non selezionata; è concepibile che tale colorazione possa affinare la nostra capacità di discriminare la prognosi con maggiore precisione. Inoltre, l’utilità delle terapie anti-angiogenetiche è in fase di valutazione nel cancro al seno. Un ruolo per il bevacizumab in combinazione con la terapia con taxani è stato supportato da due studi sul cancro al seno metastatico ( 11 , 12 ), e la sua utilità nel cancro al seno ad alto rischio in fase iniziale è in fase di valutazione. È stato suggerito che la chemioterapia settimanale o metronomica a basse dosi potrebbe avere qualità anti-angiogenetiche ( 13 ). Inibitori multitarget di piccole molecole con effetti anti-angiogenici sono in fase di test clinici nel cancro al seno. I marcatori predittivi per questi approcci sono assolutamente necessari. Se i marcatori che sono associati all’invasione linfovascolare potrebbero anche predire il successo della terapia antiangiogenica è un’area di indagine.