Usi mediciModifica
Il fenilbutirrato di sodio viene assunto per via orale o per intubazione nasogastrica come compressa o polvere, e ha un sapore molto salato e amaro. Tratta i disturbi del ciclo dell’urea, malattie genetiche in cui i rifiuti di azoto si accumulano nel plasma sanguigno come ammoniaca glutammina (uno stato chiamato iperammonemia) a causa di carenze negli enzimi carbamoil fosfato sintetasi I, ornitina transcarbamilasi, o argininosuccinic acido sintetasi. Senza controllo, questo causa ritardo mentale e morte precoce. I metaboliti del fenilbutirrato di sodio permettono ai reni di espellere l’azoto in eccesso al posto dell’urea, e insieme alla dialisi, agli integratori di aminoacidi e a una dieta a basso contenuto proteico, i bambini nati con disturbi del ciclo dell’urea possono solitamente sopravvivere oltre i 12 mesi. I pazienti possono avere bisogno del trattamento per tutta la vita. Il trattamento è stato introdotto dai ricercatori negli anni ’90, e approvato dalla U.S. Food and Drugs Administration (FDA) nell’aprile 1996.
Effetti avversiModifica
Circa 1⁄4 delle donne può sperimentare un effetto avverso di amenorrea o disfunzione mestruale. La perdita di appetito è vista nel 4% dei pazienti. L’odore del corpo dovuto alla metabolizzazione del feilbutirrato colpisce il 3% dei pazienti, e il 3% sperimenta sapori sgradevoli. Sintomi gastrointestinali e per lo più lievi indicazioni di neurotossicità sono anche visti in meno del 2% dei pazienti, tra diversi altri effetti avversi riportati. La somministrazione durante la gravidanza non è raccomandata perché il trattamento con fenilbutirrato di sodio potrebbe simulare la fenilchetonuria materna a causa della produzione di fenilalanina, causando potenzialmente danni al cervello del feto.
RicercaModifica
Disturbi del ciclo dell’ureaModifica
La somministrazione di fenilbutirrato di sodio è stata scoperta per portare ad una via alternativa di smaltimento dell’azoto dal Dr. Saul Brusilow, Mark Batshaw e colleghi della Johns Hopkins School of Medicine nei primi anni ’80, a causa di alcune scoperte serendipitose. Avevano studiato la terapia chetoacidica per un altro errore congenito del metabolismo, la citrullinemia, alla fine degli anni ’70 e avevano notato che il trattamento con arginina portava ad un aumento dell’azoto nelle urine e un calo dell’ammoniaca nel sangue. I ricercatori parlarono con Norman Radin di questa scoperta, e lui si ricordò di un articolo del 1914 sull’uso del benzoato di sodio per ridurre l’escrezione di urea. Un altro articolo del 1919 aveva usato il fenilacetato di sodio, e così i ricercatori trattarono 5 pazienti con iperammonemia con benzoato e fenilacetato e pubblicarono un rapporto su Science. Nel 1982 e nel 1984, i ricercatori pubblicarono sull’uso del benzoato e dell’arginina per i disturbi del ciclo dell’urea nel NEJM. L’uso del fenilbutirrato di sodio è stato introdotto nei primi anni ’90, in quanto manca l’odore del fenilacetato.
Chaperone chimicoModifica
Nella fibrosi cistica, una mutazione puntiforme nella proteina Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, ΔF508-CFTR, la rende instabile e si piega male, quindi è intrappolata nel reticolo endoplasmatico e non riesce a raggiungere la membrana cellulare. Questa mancanza di CFTR nella membrana cellulare porta all’interruzione del trasporto di cloruro e ai sintomi della fibrosi cistica. Il fenilbutirrato di sodio può agire come un chaperon chimico, stabilizzando la CFTR mutante nel reticolo endoplasmatico e permettendole di raggiungere la superficie cellulare.
Inibitore dell’istone deacetilasiModifica
Derivante dalla sua attività come inibitore dell’istone deacetilasi, il fenilbutirrato di sodio è sotto studio per l’uso come potenziale agente induttore di differenziazione nel glioma maligno e nella leucemia mieloide acuta, e anche per il trattamento di alcuni disordini falciformi come alternativa all’idrossicarbamide, poiché induce l’espressione dell’emoglobina fetale per sostituire l’emoglobina adulta mancante. Mentre l’indagine su piccola scala sta procedendo, non ci sono ad oggi dati pubblicati per sostenere l’uso del composto nel trattamento clinico del cancro, e rimane sotto indagine limitata. Il fenilbutirrato di sodio è anche in fase di studio come opzione terapeutica per il trattamento della malattia di Huntington.
AltroModifica
Il fenilbutirrato è stato associato a una maggiore durata della vita nella Drosophila.
I ricercatori dell’Università del Colorado Dr. Curt Freed e Wenbo Zhou hanno dimostrato che il fenilbutirrato ferma la progressione della malattia di Parkinson nei topi attivando un gene chiamato DJ-1 che può proteggere i neuroni dopaminergici nel mesencefalo dalla morte. A partire da luglio 2011 hanno in programma di testare il fenilbutirrato per il trattamento del morbo di Parkinson negli esseri umani.