Base sinaptica del comportamento La principale sfida della ricerca in neuroscienze è capire come le cellule del cervello (neuroni) usano i loro contatti specializzati (sinapsi) per instradare e trasformare le informazioni al fine di percepire il mondo intorno a noi e a loro volta guidare i comportamenti. Una funzione affascinante del sistema nervoso è la sua capacità di tenere traccia del tempo. Sensazioni, pensieri e azioni sono eventi dinamici che richiedono al cervello di codificare il passaggio del tempo. Per molti compiti, come la riproduzione di musica o sport, l’esecuzione accurata richiede la stima precisa di intervalli di tempo nell’ordine dei millisecondi o dei secondi. Ma come gli elementi neuronali all’interno dei circuiti cerebrali rappresentino il tempo non è compreso. Le connessioni sinaptiche tra i neuroni cambiano la loro forza dinamicamente durante brevi periodi di attività, e noi ipotizziamo che potrebbero quindi agire come “timer cellulari” e quindi essere un substrato per codificare il tempo all’interno delle reti neurali per generare comportamenti precisi. Una regione specializzata del cervello, il cervelletto, impara precisi dettagli temporali del nostro mondo sensoriale interno ed esterno, per mettere a punto comportamenti motori e cognitivi. Infatti, i deficit della funzione cerebellare potrebbero spiegare le risposte sensoriali alterate nella schizofrenia o nell’autismo. Fortunatamente, l’architettura del circuito cerebellare è piuttosto semplice e ha solo una manciata di tipi di neuroni ben definiti. Questo lo rende unicamente trattabile per stabilire il ruolo di ogni tipo di neurone e delle sue connessioni sinaptiche nella generazione di azioni temporizzate con precisione.
Ipotesi: Il laboratorio di Synapse and Circuit Dynamics (SCD) ha fatto delle scoperte seminali sulle varie funzioni delle sinapsi nel cervelletto (Figura 1) così come l’organizzazione molecolare all’interno dei terminali nervosi che guida questa diversità. Successivamente, abbiamo sviluppato un modello matematico che fa previsioni su come la diversità sinaptica sia un substrato per i calcoli di circuito alla base del comportamento animale (Figura 2). L’ipotesi principale è che i cambiamenti dinamici nella forza sinaptica sono necessari per generare una rappresentazione distribuita del tempo, che può essere usata come base matematica per imparare forme arbitrarie di neuroni di uscita. Questa rappresentazione distribuita del tempo permette al cervelletto di cronometrare con precisione le azioni.
Approccio: Il laboratorio SCD ha implementato un programma di ricerca su più scale che collega l’organizzazione macromolecolare alle sinapsi alla funzione del circuito neurale che guida i comportamenti ben temporizzati. I progetti del laboratorio includono lo sviluppo della microscopia, l’uso di patch-clamp e l’imaging dinamico a due fotoni in fette di cervello acuto, l’imaging di super-risoluzione dei complessi macromolecolari sinaptici, l’imaging a 2 fotoni ad accesso casuale ad alta velocità dell’attività della popolazione neuronale e le registrazioni di singole unità utilizzando sonde Neuropixels ad alta densità in topi svegli. I metodi statistici e numerici sono usati per adattare le serie di dati a ipotesi formalizzate matematicamente. 
Figura 1. Diversità della sinapsi MF-GC. Correnti sinaptiche medie per cinque tipi di sinapsi (gruppi) in risposta a stimoli di treno 100 Hz che mostrano ampiezze diverse e plasticità a breve termine. 
Figura 2. Simulazione di pause PC durante il condizionamento occhio-ciglio. a) Schema di condizionamento occhio-ciglio. CS: stimolo condizionato (rosso). US: stimolo incondizionato (viola). Dopo aver sperimentato CS e US consegnati ad una contingenza temporale fissa per molte prove, l’animale impara a chiudere la palpebra prima che l’US sia consegnato (verde). Una depressione nell’attività PC (blu) precede la chiusura della palpebra (tempo di destinazione, linea tratteggiata grigia). b) Schema del modello di tasso della corteccia cerebellare. MFs sono classificati secondo i tipi di sinapsi da Chabrol et al. 2015. Percentuali indicano la frequenza relativa dei gruppi MF. Inserti: distribuzioni di firing rate per diversi gruppi MF. c) Esempio di apprendimento palpebrale nel corso di 4000 passi di apprendimento per un ritardo di 200 ms. Linea tratteggiata rappresenta il segnale di destinazione utilizzato nella procedura di apprendimento supervisionato. Senza STP indotti transitori GC, nessun trogolo PC può essere appreso (linea rosa). d) palpebra apprendimento per i tempi di destinazione diversi. Diversi colori indicano risposte PC dopo 4000 passi di apprendimento di simulazioni distinte e corrispondenti tempi di destinazione (linee tratteggiate).
Posizioni disponibili: Posizioni di borsa di studio post-dottorato sono disponibili per lo studio della base sinaptica delle computazioni dei circuiti neurali sottostanti i comportamenti cerebellari-dipendenti. Abbiamo precedentemente dimostrato che la diversità della forza sinaptica e della plasticità è importante per la codifica temporale degli stimoli multisensoriali. Usando approcci teorici (Figura 2) ora ipotizziamo che la diversità sinaptica sia critica per la percezione di sequenze temporali di stimoli sensoriali e l’apprendimento temporale. Attaccheremo questo problema usando tre strategie: 1) meccanismi sinaptici e neuronali saranno esplorati usando approcci di imaging ed elettrofisiologia in fette di cervello acuto, 2) modellazione computazionale e analisi statistica, e 3) usando registrazioni di pixel neurali ad alta densità e state-of-the-art ad alta velocità di accesso casuale in vivo 2-fotone imaging di reporter di attività di recente sviluppo (Ca2 + e neurotrasmettitore), strumenti idealmente adatti per la registrazione di alta frequenza spike e attività sinaptica dei neuroni cerebellari. La semplicità della connettività corticale cerebellare si presta alla registrazione da ciascuno dei cinque neuroni principali per testare direttamente le previsioni dei modelli di rete delle computazioni che il circuito può eseguire. Stiamo accettando candidati per ogni approccio (in situ, in vivo e computazionale). Quindi i candidati dovrebbero avere una precedente esperienza in elettrofisiologia, imaging, o registrazioni in vivo in animali svegli, e una buona padronanza dell’analisi del segnale. Il laboratorio è multidisciplinare con neurofisiologi in situ e in vivo, fisici (ottica) e neuroscienziati teorici che lavorano in un ambiente altamente collaborativo. Se interessati, si prega di inviare un CV e una lettera di motivazione a [email protected].