Abstract
La malattia autoimmune della tiroide associata alla terapia con interferone può manifestarsi come tiroidite distruttiva, ipertiroidismo di Graves, e ipotiroidismo autoimmune (spesso subclinico), quest’ultimo persistente in molti pazienti. Ci sono rapporti spaventosi di un singolo paziente che sviluppa gli estremi della malattia tiroidea autoimmune attivata dagli effetti immunomodulatori dell’interferone. Un uomo di 60 anni ha ricevuto 48 settimane di terapia con interferone peghilato e ribavirina per l’HCV cronico. Dopo sei mesi di trattamento, ha riportato affaticamento, aumento di peso e rallentamento della cognizione. L’ormone stimolante la tiroide (TSH) nel siero era 58,8 mIU/L, fT4 11,1 pmol/L e fT3 4,2 pmol/L con elevati anticorpi anti-TPO (983 IU/mL) e anti-TG (733 U/mL). Ha iniziato la tiroxina con iniziale risoluzione clinica e biochimica, ma ha sviluppato sintomi di ipertiroidismo con perdita di peso e tremore 14 mesi dopo. Il TSH sierico era <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L e fT3 20,2 pmol/L, con un recettore TSH elevato (TRAb, 4,0 U/L ), anticorpi anti-TPO (1.163 IU/mL) e anti-TG (114 U/mL). La scansione del tecnezio ha confermato la malattia di Graves con un aumento diffuso bilaterale dell’assorbimento del tracciante (5,9%). Il paziente ha iniziato una terapia con carbimazolo per 6 mesi. Il trattamento è stato interrotto dopo una remissione clinica e biochimica spontanea (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L, e TRAb <1 U/L). Questo solleva la necessità di monitorare attentamente la funzione tiroidea nei pazienti sia durante che dopo il completamento del trattamento con interferone.
1. Background
Circa il 3% della popolazione mondiale, o 180 milioni di persone, sono infettate dal virus dell’epatite C (HCV) e il 38-76% avrà almeno una manifestazione extraepatica. In un’ampia coorte di adulti statunitensi con HCV, una piccola ma apprezzabile proporzione svilupperà una malattia autoimmune della tiroide clinicamente significativa (AITD) (HR aggiustato 1,13), rendendo l’AITD l’endocrinopatia più comune nei pazienti con HCV.
L’esposizione esogena alle terapie a base di interferone (IFN) è nota da tempo per avere una predilezione a causare AITD. Gli IFN sono una famiglia di proteine citochine prodotte dai globuli bianchi, dai fibroblasti e dalle cellule del sistema immunitario adattativo. In accordo con il loro nome, interferiscono con la replicazione virale tra le altre funzioni. Ci sono tre gruppi principali di IFN, cioè alfa (α), beta (β) e gamma (γ). L’interferone-α è comunemente usato per la sua capacità clinica di alterare la risposta immunitaria in una varietà di condizioni come l’HCV e la sclerosi multipla. Prima dell’avvento dei farmaci antivirali ad azione diretta (DAA), la combinazione di terapia con IFN-α pegilato e ribavirina è rimasta il gold standard per il trattamento dei pazienti con infezione cronica da HCV; tuttavia in molte parti del mondo (compresa l’Australia) le terapie a base di IFN-α vengono ancora utilizzate. Numerose segnalazioni di AITD sono state riportate in pazienti con HCV nell’ambito del trattamento attuale o successivo a quello a base di IFN. I dati di tre studi su 421 pazienti che erano anticorpi negativi prima della terapia IFN-α hanno mostrato una positività anti-TPO nel 9,5%, e oltre la metà (58%) di questi pazienti ha sviluppato un’AITD manifesta. Complessivamente, mettendo insieme i tassi di incidenti da sei studi, l’AITD sembra colpire dal 2,7 al 10%, o una media del 6%, dei pazienti trattati con IFN-α.
L’ipotiroidismo è la forma dominante di disfunzione tiroidea ma gli studi variano sulla sua incidenza, dal 66 al 97% dei casi. Inoltre, oltre l’87% dei pazienti ipotiroidei sono anche positivi per gli anticorpi anti-TPO, riflettendo la sua base come un processo autoimmune. È importante notare che l’ipotiroidismo autoimmune può persistere nel 56-59% dei pazienti. L’incidenza dell’ipertiroidismo varia anche tra gli studi, con circa il 25% al 60% che soffre di tireotossicosi transitoria e il resto che ha prove scintigrafiche e/o biochimiche di ipertiroidismo di Graves, molti dei quali hanno richiesto un trattamento. Al contrario, un ampio studio su 869 pazienti HCV che ricevevano IFN-α ha riportato una tiroidite bifasica responsabile della maggior parte dei casi di AITD (58%).
Con alcune eccezioni, ci sono pochissimi casi che riportano estremi di AITD in un singolo paziente in associazione al trattamento IFN-α. Il concetto di “tiroide oscillante” è stato illustrato in due casi recenti, in cui il caratteristico modello bifasico di tiroidite, iniziale tireotossicosi TRAb-negativa con successivo sviluppo di ipotiroidismo clinico e biochimico, è stato poi seguito da prove biochimiche e scintigrafiche di ipertiroidismo di Graves. Ad oggi, ci sono pochi rapporti che documentano lo sviluppo di ipotiroidismo iniziale clinico e biochimico associato ad alti titoli di anti-TPO con successivo sviluppo della malattia di Graves’ in un singolo paziente, illustrando un nuovo modello clinico di AITD. Questo caso evidenzia anche l’importanza di comprendere il meccanismo fisiopatologico alla base del decorso imprevedibile della malattia autoimmune associata a IFN-α, come discusso di seguito.
2. Presentazione del caso
Un uomo di 60 anni, originario della Cina, senza precedenti di malattie tiroidee o autoimmuni, ha ricevuto un ciclo standard di 48 settimane di terapia con IFN-α pegilato e ribavirina per HCV cronico (genotipo 1b) con raggiungimento della risposta virologica sostenuta. Aveva una malattia epatica cronica compensata con cirrosi (Child-Pugh A) senza altre complicazioni e nessun altro problema medico riportato. Ha negato l’uso precedente di amiodarone, litio, farmaci o integratori contenenti iodio o l’esposizione al contrasto. Era un non fumatore e non beveva alcolici. Sei mesi dopo l’inizio del trattamento, ha riferito affaticamento, aumento di peso di 3 kg e rallentamento della cognizione in una visita clinica di routine. Ha negato cambiamenti nella pelle, nei capelli o nelle abitudini intestinali. All’esame, i suoi segni vitali erano normali. Il suo peso era di 78 kg con un indice di massa corporea (BMI) di 26,8 kg/m2. Non c’era gozzo e non c’erano segni di edema, dermopatia, oftalmopatia o linfoadenopatia. Gli esami cardiaci, respiratori e gastrointestinali erano normali e in particolare non erano presenti stigmate di malattia epatica cronica. L’esame neurologico periferico, compresi i riflessi, era normale.
La biochimica del siero, compresi gli elettroliti, la funzione renale e l’emocromo completo erano entro i limiti normali, senza prove biochimiche o sierologiche di malattia epatica scompensata. L’alfa-fetoproteina (AFP) era normale a 3,5 kIU/L . L’HCV RNA quantitativo pretrattamento era >3.000.000 IU/mL e non era rilevabile 6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Una recente ecografia addominale ha rivelato un fegato radiologicamente normale senza segni di ipertensione portale o lesioni epatiche. Il suo ormone stimolante la tiroide (TSH) nel siero prima della terapia era di 1,65 mIU/L con un normale T4 libero (fT4) di 14,5 pmol/L . Il TSH al momento della revisione (cioè 6 mesi dopo) era 58,8 mIU/L, la T4 libera era 11,1 pmol/L e la T3 libera era 4,2 pmol/L (Figura 1(a)). Gli anticorpi anti-TPO (983 IU/mL, normale <35) e anti-TG (733 U/mL, normale <80) erano elevati (Figura 1(b)).
(a)
(b)
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(b)
La tiroxina del paziente è stata sospesa ed è stato messo in trattamento antitiroideo con carbimazolo 5 mg TDS. Dopo 6 mesi ha sospeso da solo la terapia, con una serena remissione clinica e biochimica. Il suo TSH sierico era 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L e fT3 4,5 pmol/L, ma con anti-TPO persistentemente elevato a 383 IU/mL. Anti-TG 23 U/mL e TRAb < 1 U/L erano normali. Al momento della scrittura, il paziente è rimasto clinicamente e biochimicamente eutiroideo.
3. Discussione
Lo sviluppo di ipotiroidismo con successiva malattia di Graves rappresenta un modello clinico raro e nuovo di AITD dopo la terapia IFN-α. Anche se l’AITD associata a IFN-α è stata descritta per più di 30 anni, i meccanismi immunologici sono stati chiariti solo di recente. Questo è clinicamente rilevante in molte parti del mondo, compresa l’Australia, dove le terapie a base di IFN-α sono ancora utilizzate per trattare l’infezione cronica da HCV. Per esempio, anche se i DAA stanno diventando lo standard di cura a livello globale, il trattamento per l’HCV di genotipo 1 (54% dei casi diagnosticati nella popolazione australiana) prevede iniezioni settimanali di IFN pegilato, con compresse di ribavirina due volte al giorno e una compressa di simeprevir (Olysio) una volta al giorno. Per il genotipo 3 (37% della popolazione), la terapia principale è una combinazione di iniezioni settimanali di IFN pegilato e compresse giornaliere di ribavirina per un periodo di 26 settimane. Pertanto, l’IFN-α viene ancora utilizzato in tutto il paese e in molte parti del mondo, rendendo gli effetti avversi della terapia con IFN-α rilevanti per gli epatologi, gli endocrinologi e i medici di base.
I pazienti con HCV cronico senza precedente trattamento con IFN-α hanno già una modulazione del sistema immunitario. In particolare, la risposta citotossica delle cellule T CD4 è innescata da alti livelli di interferone-γ (IFN-γ) e interleuchina-2 (IL-2) circolanti. Quando viene somministrato IFN-α esogeno, l’attivazione citotossica delle cellule T CD4 viene ulteriormente amplificata, principalmente attraverso un percorso mediato da Th1, e interagisce con l’espressione di superficie dell’antigene di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità anormalmente espresso sui tireociti. Il risultato finale è l’apoptosi e la distruzione dei tireociti e dei follicoli tiroidei. L’IFN-α esogeno può anche influenzare il passaggio a un percorso Th2, che può portare allo sviluppo di autoanticorpi (ad esempio, anti-TPO, anti-TG) con conseguente tireotossicosi, dovuta alla rottura dei follicoli tiroidei e al rilascio di ormoni tiroidei immagazzinati nella circolazione. La tiroidite è confermata da una bassa scansione dell’uptake del pertecnetato e da titoli autoanticorpali tiroidei positivi. Le tionamidi sono controindicate in questo scenario, data la probabilità di esacerbare la disfunzione tiroidea, e i corticosteroidi sono inefficaci. In seguito all’esaurimento della riserva di ormoni tiroidei, l’ipotiroidismo può verificarsi e successivamente recuperare, anche se molti pazienti rimangono ipotiroidei. È interessante notare che il nostro paziente indice sviluppato ipertiroidismo autoimmune coerente con la malattia di Graves ‘, con titoli positivi TRAb-anticorpi, T3-tossicosi, e scintigrafia di conferma, dopo ipotiroidismo iniziale. Il fatto che la malattia di Graves, che si pensa sia dovuta a una produzione mediata da Th2 di TRAb stimolante, è molto meno comune nei pazienti trattati con IFN-α suggerisce che IFN-α attivi preferenzialmente l’immunità Th1 che a sua volta porta al più alto tasso di tiroidite distruttiva visto in questi pazienti. Questo è coerente con i rapporti precedenti che IFN-α può avere effetti soppressivi sull’immunità Th2 e supporta i risultati di diversi studi che illustrano che la forma predominante di AITD nei pazienti trattati con IFN-α è effettivamente l’ipotiroidismo autoimmune.
Il motivo per cui la malattia di Graves si sviluppa più tardi, anche dopo la cessazione di IFN-α, è sconosciuto. È stato proposto che ci sia un’ulteriore modulazione del sistema immunitario in un individuo geneticamente suscettibile attraverso un meccanismo Th2, con conseguente produzione di immunoglobulina stimolante il TSH (TSI) . A differenza dell’ipotiroidismo o della tiroidite bifasica, la malattia di Graves può svilupparsi molto più tardi dopo il trattamento, come nel paziente dell’indice, che è diventato tireotossico 9 mesi dopo aver completato il trattamento IFN-α. Nel complesso, l’AITD indotta da IFN-α può verificarsi da 4 settimane fino a 23 mesi, con un esordio mediano di 17 settimane dopo l’inizio di IFN-α. Tuttavia, uno studio non è riuscito a rivelare una differenza rispetto al tipo di AITD sviluppata e all’inizio della malattia. Inoltre, un piccolo studio su 94 pazienti non è riuscito a trovare una relazione tra AITD nei pazienti trattati con IFN-α e i parametri virologici dell’HCV al pretrattamento, il genotipo dell’HCV, la dose totale di IFN-α pegilato o ribavirina, l’uso di IFN-α non pegilato, o il risultato virologico.
I fattori di rischio associati all’AITD nell’ambito del trattamento con IFN-α per l’HCV includono il sesso femminile (RR 4,4) e la presenza di anticorpi anti-TPO prima della terapia (RR 3,9); tuttavia il trattamento con IFN-α stesso è stato associato allo sviluppo de novo di anticorpi anti-TPO. Essere di sesso femminile e avere un TSH pretrattamento più alto sono stati fortemente associati con la tiroidite bifasica, mentre l’etnia asiatica e l’essere un fumatore attuale hanno diminuito il rischio. Probabilmente, la funzione tiroidea pretrattamento può essere utilizzata per prevedere coloro che sviluppano AITD, ma è senza dubbio indicata in tutti i pazienti che stanno per iniziare la terapia IFN-α. Anche se non ci sono linee guida chiare, è stato suggerito che i test di funzionalità tiroidea siano valutati mensilmente e 6 mesi dopo il completamento della terapia IFN-α. Dato questo caso, si può suggerire che i test di funzionalità tiroidea siano valutati per un periodo di tempo più lungo, fino a 2 anni, dopo la terapia IFN-α. In definitiva, la sorveglianza post-terapia dovrebbe essere individualizzata in base ai sintomi del paziente, alla storia personale o familiare di malattia tiroidea e alla presenza di anticorpi anti-tiroide.
Consenso
Il consenso del paziente è stato ottenuto prima della presentazione di questo case report.
Conflitto di interessi
Non ci sono conflitti di interessi da dichiarare.
Contributo degli autori
R. H. Bishay è stato coinvolto nella cura del paziente, ha preparato l’articolo e ha raccolto i dati e il consenso del paziente. R. C. Y. Chen è stato coinvolto nella cura del paziente in un ruolo di supervisione e ha assistito alla redazione dell’articolo.