Caso 1
Il paziente era un uomo di 41 anni con 20 anni di fumo che lamentava una tosse cronica che durava da più di 2 anni con mancanza di respiro, da 6 mesi. La sua tosse era peggiore di notte e si aggravava in posizione supina. L’auscultazione del polmone era normale. C’era un murmure sistolico di grado 3 all’apice e nella zona della valvola tricuspide e un lieve edema pitting era visibile in entrambi gli arti inferiori. La conta degli eosinofili nel sangue era di 7510/μL. L’ombra cardiaca era allargata, e c’era un piccolo versamento pericardico nella tomografia computerizzata del torace (CT). Il volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) era il 97,63% del valore previsto, con FEV1/FVC del 100,97%. La variabilità del flusso espiratorio di picco su 1 settimana era del 27%. La broncoscopia era normale, ma il liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) indicava il 28% di eosinofili. Le IgE totali erano 26,1 kU/L. Il CVA è stato inizialmente sospettato da un altro respirologo che ha eseguito i workup diagnostici iniziali compreso la broncoscopia secondo la presenza di reversibilità delle vie aeree e di eosinofilia delle vie aeree. Sono stati somministrati metilprednisolone a 80 mg/d IV e broncodilatatori. Ma i sintomi non migliorarono e la conta degli eosinofili rimase elevata a 10.700/μL. È stato inviato al nostro ospedale. Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) era 4776 pg/mL, e l’anticorpo citoplasmatico antineutrofilo era negativo. La risonanza magnetica cardiaca ha mostrato una cardiomiopatia ipertrofica. L’angiografia coronarica non ha mostrato stenosi significative nelle arterie coronarie. L’ecografia addominale ha mostrato un versamento addominale e una splenomegalia. Il paziente è stato trattato con corticosteroidi inalatori (ICS), farmaci cardiotonici e diuretici, con un leggero miglioramento dei sintomi. Gli anticorpi sia per la paragonimiasi che per i vermi del fegato erano positivi. È stato dato Praziquantel, senza miglioramento. La citologia del midollo osseo ha mostrato eosinofilia (37,5%). Il test per la mutazione del gene di fusione PDGFRA era positivo (Fig. 1). Sono state somministrate compresse di Imatinib da 100 mg al giorno. Poiché il paziente aveva un coinvolgimento cardiaco e un elevato livello di BNP, il desametasone 10 mg al giorno è stato somministrato allo stesso tempo. La dose di corticosteroide è stata gradualmente ridotta. La tosse secca e la mancanza di respiro del paziente sono state alleviate. Gli eosinofili nel sangue sono scesi a 60/μL. Un ecocardiogramma è stato ripetuto 4 mesi dopo la dimissione e non ha mostrato alcun miglioramento. L’angioplastica della valvola tricuspide mitrale è stata eseguita, con un miglioramento della sua funzione cardiaca. La diagnosi finale fu neoplasia mieloide e linfoide associata a eosinofilia e riarrangiamento PDGFRA.
Analisi della fluorescenza in situ hybridisation (FISH) del caso 1. L’assenza della regione CHIC2 è stata osservata come perdita di un segnale rosso (freccia) dal segnale verde/verde co-localizzato, indicativo della presenza di questa delezione specifica che porta alla fusione FIP1L1-PDGFRA su uno dei cromosomi 4
Caso 2
Il paziente era un maschio non fumatore di 52 anni con una tosse produttiva cronica per 7 anni dopo il trasferimento in un nuovo ufficio. La tosse era più pronunciata durante la notte e peggiorava con l’esposizione al fumo di sigaretta. L’espettorato era bianco e appiccicoso e non era facile da tossire. A quel tempo la conta degli eosinofili nel sangue era di 2220/uL (36,2%). FEV1 era il 98,3% del valore previsto. FEV1/FVC era 70,04%. Il test di sfida alla metacolina (MCh) era positivo (PD20 = 2,504 mg). La conta degli eosinofili nell’espettorato indotto era del 64%. Il paziente è stato diagnosticato come CVA e trattato con budesonide formoterolo per via inalatoria, ma i suoi sintomi non sono migliorati. Gli è stato poi somministrato montelukast sodio orale e prednisone 10 mg al giorno e i suoi sintomi sono leggermente migliorati. Tuttavia, la sua conta degli eosinofili non è diminuita. È stato quindi ricoverato nel reparto di ematologia. La biopsia del midollo osseo ha mostrato eosinofilia. È stato somministrato prednisone 40 mg al giorno e la tosse è leggermente migliorata. Il paziente ha continuato a prendere il prednisone a intermittenza per 4 anni. Tuttavia, la sua conta degli eosinofili era ancora fino a 4020/μL. Il paziente è stato ricoverato nel reparto respiratorio del nostro ospedale a causa della tosse e dell’iper eosinofilia. Si sentivano rantoli secchi all’espirazione. Gli eosinofili nel sangue erano 1550/uL (27,0%). Nessuna anomalia è stata trovata su una TAC dei seni paranasali. La TAC del torace ha mostrato noduli multipli sparsi in entrambi i polmoni (Fig. 2). Le IgE totali T erano 157 kU/L. BNP e troponina erano normali. La conta degli eosinofili nell’espettorato indotto era del 18,5%. L’ossido nitrico frazionato espirato (FeNO) era di 96 ppb. FEV1 era il 110% del valore previsto. FEV1/FVC era del 70,84%. Il test di sfida bronchiale MCh era positivo (PD20 = 1,877 mg). La biopsia della mucosa bronchiale e della mucosa gastrica ha mostrato un’infiltrazione eosinofila. L’ecografia indicava una splenomegalia (126 mm di lunghezza). Gli anticorpi contro i parassiti erano negativi. Poiché il paziente aveva una storia di consumo di pesce di fiume crudo, gli è stato somministrato albendazolo 0,4 al giorno per 1 settimana e beclometasone/formoterolo inalato. Non c’è stata una significativa remissione della tosse e nessuna diminuzione della conta degli eosinofili. Infine, è stato trasferito al reparto di ematologia. Un’ecografia ha indicato che la milza (142 mm di lunghezza) era più grande che in precedenza. L’aspirazione del midollo osseo ha mostrato eosinofilia. La percentuale di eosinofili nel sangue periferico era del 28% e sono stati visti anche dei precursori. L’esame per i geni di fusione PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 o FLT3 è risultato negativo. È stato somministrato Imatinib 0,1 g a settimana, e la tosse è diminuita significativamente 1 mese dopo questo trattamento. Due mesi dopo gli eosinofili nel sangue erano 120/uL (2%). Al follow up finale la tosse era completamente alleviata per la prima volta in 7 anni. Questo paziente è stato diagnosticato come neoplasia mieloide associata a PDGFRA negativo (MHES).
La CT del torace del caso 2. La TAC del torace ha mostrato noduli multipli sparsi in entrambi i polmoni
Strategia di ricerca della letteratura e termini
Per la revisione della letteratura, abbiamo usato il database PubMed. Sono stati selezionati i documenti scritti in inglese. I termini di ricerca principali erano la sindrome ipereosinofila e la tosse. Ulteriori articoli sono stati inclusi esaminando i riferimenti dei principali articoli selezionati con gli stessi criteri. Sono stati esclusi i casi con HES pediatrica riconosciuta, entità patologiche specifiche tra cui la vasculite di Churg Strauss, polmonite eosinofila acuta o cronica, aspergillosi broncopolmonare allergica e altre ipereosinofilia secondarie.
Otto coorti di pazienti con HES costituite da 411 casi sono state recuperate da PubMed (Tabella 1). Il coinvolgimento polmonare variava dal 25 al 67% (37,77%), con un’incidenza di tosse che andava dal 10 al 41% (23,11%). In 2 degli 8 studi, 69 pazienti, tutti maschi, erano positivi al gene di fusione PDGFRA con un’incidenza di tosse del 37,68%. In altri 2 studi, la positività per il gene di fusione PDGFRA era inferiore (circa il 10%), con un rapporto tra maschi e femmine simile, e l’incidenza della tosse era del 20,67%. Quattro studi sono stati riportati negli anni ’70 e ’80, a quel tempo non era disponibile alcun metodo per la rilevazione del gene di fusione PDGFRA. L’incidenza della tosse in questi 4 studi era del 29,52%. Nelle coorti citate, non è stata eseguita alcuna misurazione dell’eosinofilia delle vie aeree per valutare la gravità dell’infiammazione eosinofila.
Abbiamo trovato 16 casi di HES con tosse come sintomo principale o unico (Caso 3-18, Tabella 2). Le informazioni cliniche generali sono riassunte nella tabella 2. L’età media era di 53,6 anni e il rapporto maschi/femmine era di 13:3. C’erano 2 fumatori attuali, 1 ex-fumatore, 5 non fumatori e 6 di stato sconosciuto. Tutti i pazienti avevano una conta elevata degli eosinofili nel sangue, con una media di 7800/uL. Gli eosinofili nel BALF erano significativamente elevati quando valutati, variando dal 20 all’84%.
Nove dei dodici casi valutati sono stati trovati con il gene di fusione PDGFRA (caso 3-11). C’erano 10 casi di HES con il gene di fusione PDGFRA tra cui i nostri casi (caso 1, tabella 2), tutti avevano la tosse cronica come manifestazione principale o unica. Erano tutti maschi con un’età media di 47,7 anni. In cinque casi in cui sono state misurate le IgE totali, queste non erano elevate. Tutti tranne il caso 9 e il caso 11 avevano una spirometria normale. Solo due casi (caso 4 e 5) hanno eseguito il test di reattività delle vie aeree, il caso 5 aveva una marcata iperreattività bronchiale. Sei casi hanno fatto una radiografia del torace, e 4 casi avevano una radiografia del torace normale. Solo i casi 1 e 3 avevano eseguito il test dell’espettorato indotto e avevano eosinofili significativi nell’espettorato. Altri due casi avevano eosinofili significativamente aumentati nel BALF (27% nel caso 1, 20% nel caso 5). Alla biopsia della mucosa delle vie aeree, 2 casi hanno mostrato un’infiltrazione di eosinofili nella mucosa delle vie aeree (caso 3 e 4). Tutti i casi erano stati trasferiti in diversi ospedali ed erano stati alternativamente diagnosticati come asma, GERD, polmonite e altre malattie. Cinque di loro hanno ricevuto corticosteroidi orali (OCS) (caso 1, 3, 4, 6, e 9). Tre hanno ricevuto ICS (casi 1,3 e 5). Due hanno ricevuto inibitori della pompa protonica (casi 4 e 5), e due casi hanno ricevuto un trattamento antiparassitario sperimentale (casi 1 e 4). Tutti questi trattamenti sono stati inefficaci. Alla fine, l’imatinib è stato somministrato e si è dimostrato efficace. Il caso due del nostro studio aveva un’infiammazione grave e persistente degli eosinofili nelle vie aeree, iperreattività bronchiale persistente, geni di fusione negativi ed era refrattario agli steroidi (OCS e ICS), ma ha mostrato caratteristiche suggestive di una neoplasia mieloproliferativa (splenomegalia progressiva e presenza di precursori mieloidi precoci sullo striscio periferico). Abbiamo rivisto le caratteristiche cliniche del caso 12 nella tabella 2 e le abbiamo trovate coerenti anche con la MHES. La tosse di questo caso si è risolta entro 3 giorni di imatinib, e la sua capacità di diffusione, i volumi polmonari e gli infiltrati interstiziali nella TAC si sono normalizzati dopo 3 mesi di terapia con imatinib.
Negli altri sei pazienti, tre hanno mostrato il gene di fusione PDGFRA negativo (casi 14 a 16), e altri 3 pazienti non hanno avuto l’esame del gene di fusione. Il rapporto maschio-femmina era di 4:3, e l’età media era di 61,3 anni. Quasi tutti i casi avevano una radiografia del torace anormale. Solo due casi avevano eseguito il BALF e mostravano eosinofili significativamente aumentati (73% nel caso 13, 84% nel caso 15). C’erano 4 casi con disfunzione cardiaca. Il trattamento principale era costituito da glucocorticoidi sistemici. Dopo il trattamento, la tosse e altri sintomi sono stati alleviati. Tuttavia, 4 casi (caso 13, 15, 17 e 18) hanno avuto una ricaduta dopo che il corticosteroide è stato sospeso. Nel caso 16, il suo sintomo e l’eosinofilia persistevano nonostante prove sequenziali di imatinib e interferone-α, ma una prova di mepolizumab era efficace.