Acidi grassi e interventi dietetici
L’olio di Lorenzo (LO) è una miscela 4:1 di gliceril trioleato (GTO) e gliceril trierucato in cui il glicerolo è esterificato con acido oleico (18:1 n-9) e acido erucico (22:1), rispettivamente. Il 22:1 è presente in grandi quantità negli oli di semi delle Crucifere come la colza, la senape, ecc. L’uso di LO nella terapia dell’X-ALD si basa sull’osservazione che LO abbassa i livelli di VLCFA saturi nel plasma e nei fibroblasti dei pazienti.
In passato, l’assunzione dietetica limitata di VLCFA saturi non è riuscita a ridurre i livelli di VLCFA saturi nei pazienti X-ALD (Brown et al., 1982) mentre l’integrazione con GTO ha ridotto i livelli plasmatici di VLCFA saturi riducendone la sintesi (Rizzo et al., 1986, 1987). Il trierucato di glicerile è stato aggiunto a GTO da Augusto e Michaela Odone, i genitori di Lorenzo Odone (da cui deriva il nome LO), un paziente affetto da X-ALD. LO è più efficace di GTO da solo nel diminuire i livelli plasmatici di VLCFA saturi nei pazienti X-ALD. I FA saturi sono allungati dallo stesso enzima e sembra che 22:1 riduca i VLCFA saturi per feedback negativo, un’inibizione competitiva (Bourre et al., 1976).
L’uso di 22:1 era inizialmente controverso a causa dei possibili effetti collaterali cardiaci. Gli oli con un alto contenuto di acido erucico producono lipidosi cardiaca nei roditori ma non nei primati, e gli effetti cardiaci negativi non sono riscontrati negli esseri umani dopo il trattamento LO. L’unico effetto collaterale è un numero moderatamente ridotto di piastrine nel 30-40% dei pazienti e quindi è necessario il monitoraggio della conta piastrinica.
Diversi studi hanno confermato che LO diminuisce la concentrazione di VLCFA saturi nel plasma di pazienti X-ALD e la riduzione è correlata negativamente con la concentrazione plasmatica di 22:1 (Moser et al., 2005). LO è generalmente somministrato come 20% delle calorie totali; se la quantità supera il 30-35% delle calorie totali, il suo effetto è ridotto o annullato.
LO ha anche un effetto sui livelli plasmatici di altri FA. Dopo la somministrazione abbassa i PUFA a catena molto lunga, in particolare il DHA, e questo può essere contrastato da un’integrazione di DHA nei pazienti (Moser et al., 1999). Al contrario, LO aumenta i MUFA a catena molto lunga come 24:1, 26:1, 28:1, 30:1, e 32:1. Gli effetti di questo aumento non sono stati ben studiati, ma poiché la somministrazione di LO normalizza la viscosità RBC non porta ad una distorsione della struttura della membrana cellulare, come invece fa 26:0.
Le precedenti osservazioni riguardanti LO e i livelli di FA sono state fatte nel plasma di pazienti X-ALD e solo poche informazioni sono disponibili sulla terapia LO e i livelli di FA nel tessuto cerebrale. Alcuni studi post mortem hanno dimostrato che 22:1 si è accumulato in diversi tessuti (fegato, tessuto adiposo) dopo il trattamento di pazienti X-ALD, mentre i suoi livelli cerebrali erano simili nei pazienti trattati e non trattati, portando all’ipotesi che 22:1 non attraversa la barriera emato-encefalica (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Tuttavia, usando il 14C 22:1 rispetto al 14C AA, Golovko e Murphy (2006) hanno dimostrato che il 22:1 è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, anche se più lentamente dell’AA, ed è rapidamente metabolizzato nel cervello, principalmente attraverso la β-ossidazione. Una dimostrazione indiretta di ciò è la normalizzazione dei livelli cerebrali di 26:0 dopo il trattamento con LO, osservata nei due studi post mortem citati.
Per quanto riguarda l’effetto di LO sui sintomi clinici e sul decorso della leucodistrofia, due diversi studi hanno dimostrato un beneficio: un effetto preventivo in ragazzi asintomatici con una risonanza magnetica cerebrale normale e un rallentamento della progressione della malattia in pazienti AMN “puri”. Nel primo studio, c’era una significativa correlazione negativa tra la riduzione dei VLCFA saturi e lo sviluppo della risonanza magnetica e delle anomalie neurologiche; la riduzione dei livelli 26:0 ha portato a una diminuzione del rischio di sviluppare la forma cerebrale infantile, con il mantenimento delle normali funzioni cognitive e della crescita fisica. Nel secondo studio, la somministrazione di LO a pazienti con AMN ha normalizzato i livelli di VLCFA saturi, senza progressione della malattia o con un tasso di progressione più lento. Cappa et al. (2012) hanno pubblicato dati preliminari su cinque pazienti donne X-ALD trattate con LO+CLA per 2 mesi. Il CLA è incorporato nel tessuto cerebrale (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) e dopo il trattamento il suo livello è aumentato nel liquido cerebrospinale (CSF). La sinergia con LO potrebbe essere spiegata come segue: come altri FA (PUFA), il CLA è un ligando di PPARα ed è stato dimostrato che up-regola ACOX (Reddy e Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), aumentando così la β-ossidazione perossisomiale. Il CLA dovrebbe anche aumentare il catabolismo delle molecole pro-infiammatorie. Dopo la somministrazione di LO+CLA, i livelli di IL-6 sono diminuiti in tre dei cinque pazienti, rimanendo invariati negli altri due. I risultati neurofisiologici dopo il trattamento sono un miglioramento dei potenziali evocati somatosensoriali (SEP), un segno di miglioramento neurologico.
Come riportato in precedenza, LO diminuisce i livelli plasmatici di DHA e questo può essere contrastato dalla supplementazione di DHA dei pazienti. In un case report un paziente maschio con il tipico fenotipo AMN è stato trattato con LO per 7 mesi e poi con DHA per 8 mesi. L’integrazione di DHA (600 mg/giorno) consisteva in una miscela di trigliceridi (FA a catena media), olio di pesce (40% DHA e 5% EPA) e vitamina E come antiossidante. Dopo l’integrazione, i livelli di DHA e anche di EPA sono aumentati nel plasma e nella RBC, probabilmente portando ad un effetto anti-infiammatorio. Anche se nessun miglioramento neurologico è stato trovato, non c’era progressione della demielinizzazione, suggerendo che il DHA può prevenire la progressione della malattia (Terre’Blanche et al., 2011).
Trattamento con DHA solo è stato utilizzato in altre malattie perossisomiali generalizzate, come la sindrome di Zellweger, in cui è riportato un deficit di DHA reale (a differenza di X-ALD), con effetti clinici diversi (Petroni et al, 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
L’integrazione di DHA è stata anche associata a strategie immunomodulanti, cioè al trattamento con interferone β o immunoglobuline. Purtroppo, in entrambi i casi, i pazienti hanno mostrato una progressione dei sintomi neurologici e della risonanza magnetica (Eichler e Van Haren, 2007).