INTRODUZIONE
Un ECD è definito come un donatore di un rene il cui rischio relativo di fallimento è 1,7 volte superiore a quello di un rene fornito da un donatore ideale.1 Gli impianti ECD hanno un tasso di sopravvivenza stimato del 92,3% a tre mesi, dell’84,5% a un anno e del 68% a tre anni, mentre i trapianti di rene da donatore con criteri standard (SCD) hanno tassi di sopravvivenza del 94,6, 90,6 e 79,4%, rispettivamente, per gli stessi periodi di tempo.2
Nonostante la prognosi peggiore, l’uso di reni ECD è stato completamente giustificato da quando è stato dimostrato che il tempo di sopravvivenza del ricevente di questo tipo di trapianto è maggiore di quello di una persona che rimane in lista d’attesa3. Gli organi ECD sono sempre più comuni e il loro uso è praticamente obbligatorio se vogliamo mantenere gli attuali tassi di trapianto per soddisfare la continua e crescente domanda di innesti.
In quest’ottica, dobbiamo adottare le misure necessarie per ottimizzare i risultati dei trapianti ECD.4 Per fare ciò, abbiamo proposto di selezionare correttamente i riceventi e di cercare di ridurre i danni durante la conservazione dell’organo.
Per quanto riguarda l’aspetto della selezione dei riceventi, questi organi non sono raccomandati per i trapianti ripetuti o per i pazienti con meno di 40 anni,5 ma sono raccomandati per i riceventi con una bassa richiesta metabolica (anziani e pazienti con un basso indice di massa corporea) e per i pazienti con poco rischio immunologico (basso punteggio PRA).6 È stato persino proposto di abbinare donatori e riceventi secondo i profili di sopravvivenza stimati.7
Ci sono due strategie per cercare di limitare i danni durante la conservazione: preservare gli organi con la perfusione meccanica8 o ridurre i tempi di ischemia fredda (CIT).9
Il CIT prolungato è associato a una funzione d’organo ritardata, ed entrambi i fattori portano a un aumento del tasso di rigetto e del tempo di ospedalizzazione, a una peggiore funzione renale e a una minore sopravvivenza a lungo termine. Il CIT è stato anche descritto come un fattore di rischio indipendente nella sopravvivenza dell’organo con donatori più giovani di 50 anni (SCD).10 Di conseguenza, sembra ragionevole cercare di ottimizzare i risultati degli organi ECD utilizzando CIT brevi.
In questo studio, confronteremo l’evoluzione degli organi ECD e SCD trapiantati in un programma di trapianto che utilizza CIT brevi al fine di ridurre sia il ritardo della funzione dell’innesto che il tasso di rigetto acuto, migliorando così la sopravvivenza e la funzione renale.
MATERIALE E METODI
È stato eseguito uno studio prospettico di coorte utilizzando casi incidenti di trapianti di rene eseguiti su pazienti di un singolo centro tra giugno 2003 e dicembre 2007. Tutti i trapianti hanno coinvolto riceventi e donatori adulti e nessuno degli organi proveniva da un donatore vivente. Lo studio ha escluso i trapianti eseguiti con un CIT >15 ore. Tutti i riceventi sono stati sottoposti a follow-up per un minimo di un anno dopo il trapianto o fino alla perdita dell’organo o alla morte; la raccolta dei dati è stata completata nel dicembre 2008.
Abbiamo usato il seguente protocollo immunosoppressore: fino a giugno 2005, tripla terapia immunosoppressore con corticosteroidi in dosi decrescenti, micofenolato mofetile (MFM) e tacrolimus (TAC) con livelli target tra 10 e 15ng/ml nel primo mese. Nel giugno 2005, abbiamo aggiunto la terapia di induzione con basiliximab nei pazienti a basso rischio immunologico (PRA 50%). Dopo la terapia di induzione, i livelli target di TAC sono stati abbassati a 5-10ng/ml durante il primo mese post-trapianto. Quando è comparsa un’intolleranza digestiva in risposta al MMF, il farmaco è stato sostituito con acido micofenolico enterico (EC-MPA). Gli immunosoppressori non sono stati regolati in base al tipo di donatore (ECD o SCD). Nei casi di sospetto rigetto acuto, è stata eseguita una biopsia renale e iniziato un trattamento empirico con 6-metilprednisolone in bolo; quando la diagnosi non è stata confermata, i corticosteroidi sono stati sospesi. Se il rigetto era resistente ai corticosteroidi, veniva trattato con timoglobulina. Il rigetto umorale è stato trattato con plasmaferesi e immunoglobuline. Le biopsie sono state classificate secondo i criteri Banff-97.
Un ECD è definito come qualsiasi donatore con più di 60 anni o tra 50 e 59 anni con almeno due delle seguenti condizioni: una storia di ipertensione, morte per ictus e creatinina superiore a 1,5mg/dl prima del prelievo dell’organo.1 Secondo questa definizione, i riceventi sono classificati in due gruppi in base al tipo di donatore che fornisce l’organo: quelli che ricevono un organo da un donatore con criteri standard e quelli con un donatore con criteri allargati.
Le variabili dello studio sono state raccolte prospetticamente, e sono stati raccolti dati sia dai donatori che dai riceventi, oltre ai dati sull’evoluzione del trapianto.
Sono state raccolte le seguenti informazioni sul donatore: età, sesso, peso, storia di ipertensione, causa di morte, livello di creatinina prima del prelievo del rene e tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) calcolato con la formula di Cockcroft-Gault.11 Inoltre, la prognosi del trapianto è stata valutata secondo il punteggio di Nyberg.12
Per i riceventi, sono state raccolte le seguenti informazioni: età, sesso, causa della malattia renale cronica, indice di massa corporea, tipo di dialisi e sua durata, numero di trapianti ricevuti, numero di incompatibilità tra donatore e ricevente, il punteggio PRA al momento del trapianto e il picco massimo dei livelli sierici storici, considerando i pazienti con PRA > 50% come iperimmuni. Il CIT è stato contato dal momento del clampaggio nel donatore fino al momento dello scollamento nel ricevente.
L’evoluzione iniziale dei trapianti comprendeva la registrazione delle complicazioni chirurgiche: Trombosi arteriosa o venosa, emorragia che richiedeva un intervento chirurgico secondario, fistole urologiche, stenosi dell’uretere con conseguente deterioramento della funzione renale, e linfoceli che producevano complicazioni secondarie a causa delle loro dimensioni o posizione. I pazienti sono stati classificati in quattro gruppi secondo l’evoluzione della funzione renale nell’immediato periodo post-operatorio: nessuna funzione primaria (NPF), funzione d’innesto ritardata (DGF), funzione d’innesto ritardata senza dialisi (DGF-WOD) e funzione renale immediata (IRF). Il gruppo NPF includeva quelli con una mancanza di funzione in qualsiasi momento, dovuta a qualsiasi causa. Il gruppo DGF includeva tutti i pazienti sottoposti a dialisi durante la prima settimana dopo il trapianto. I gruppi DGF-WOD e IRF sono stati definiti in base al tasso di riduzione della creatinina.13,14 Quando il tasso superava il 30%, il paziente veniva incluso nel gruppo IRF, e quando era inferiore, nel gruppo DGF-WOD. Inoltre, abbiamo registrato il numero di giorni necessari affinché la creatinina scendesse sotto i 3mg/dl, e il livello di creatinina e l’eGFR calcolato con la formula MDRD-415 il sesto giorno dopo il trapianto.
Al momento della dimissione, abbiamo registrato il numero di giorni di ricovero, la proteinuria, la creatinina, l’eGFR calcolato con la formula MDRD-4 e i livelli di tacrolimus.
Durante il follow-up, i dati analitici per tutti i pazienti sono stati registrati prospetticamente a 3, 6 e 12 mesi, e in seguito annualmente. La stabilità della funzione d’organo è stata calcolata per il primo anno (eGFR a 12 mesi – eGFR a 6 mesi) così come eventuali episodi di rigetto acuto. Tutti i casi di perdita del rene e di exitus sono stati anche registrati durante tutto il follow-up.
Analisi statistica
Abbiamo inizialmente eseguito un’analisi descrittiva delle variabili dello studio confrontando la normalità delle distribuzioni delle variabili quantitative utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. In seguito, abbiamo effettuato un’analisi comparativa bivariata utilizzando test parametrici (Student-t test e Chisquared con test di probabilità esatta di Fisher) o test non parametrici (Mann-Whitney U test) a seconda dei casi. Inoltre, abbiamo usato il test log-rank per confrontare le curve di sopravvivenza. La significatività statistica è stata stabilita per i valori di p
RISULTATI
Degli 87 trapianti eseguiti durante il periodo di studio, 13 sono stati esclusi per avere una CIT di più di 15 ore (solo tre con SCD): otto organi sono stati inviati da altri centri (CIT 21,3 ± 3,2 ore) e cinque dal nostro centro (CIT 16,8 ± 1,2 ore). Dei 74 pazienti rimanenti (CIT media 9,1 ± 3,6 ore), 50 hanno ricevuto organi SCD e 24 hanno ricevuto organi ECD.
I dati demografici per gli ECD e gli SCD, così come le caratteristiche dei destinatari di entrambi i tipi di organi sono riportati nella tabella 1. Rispetto agli SCD, gli ECD erano significativamente più anziani, più frequentemente ipertesi, e una percentuale maggiore è morta per un evento cerebrovascolare. Anche se i livelli di creatinina negli ECD erano inferiori a quelli degli SCD, il loro eGFR calcolato con la formula di Cockcroft-Gault era significativamente inferiore.
Tutti i trapianti di organi ECD avevano un punteggio di Nyberg12 superiore a 20 punti. L’87,5% di questi trapianti apparteneva al gruppo C (tra 20 e 29 punti) e il 12,5% al gruppo D (più di 30 punti). Tutti i trapianti d’organo SCD hanno ottenuto un punteggio inferiore a 20 punti. Di questi, il 58% apparteneva al gruppo B (tra 10 e 19 punti) e il 42% al gruppo A (tra 0 e 9 punti).
Non abbiamo trovato differenze significative tra i destinatari degli organi ECD e i destinatari degli organi SCD. Dobbiamo sottolineare che anche se i destinatari di organi ECD erano più anziani, la differenza non era statisticamente significativa (p = 0,052).
L’evoluzione di entrambi i gruppi di destinatari è descritta nella tabella 2. Non abbiamo trovato differenze significative nella percentuale di complicazioni chirurgiche. Né c’erano differenze nella percentuale di pazienti classificati come NPF, DGF, DGF-WOD o IRF per i due gruppi.
Nel primo mese dopo il trapianto, quattro pazienti nel gruppo ECD sono stati trattati per sospetto rigetto acuto (15. 4%), che è stato dimostrato da un’ecografia.4%), che è stato dimostrato da una biopsia renale in due pazienti (8,3%): uno era un caso di rigetto umorale acuto in un paziente iperimmune e l’altro, un caso di rigetto cellulare (classificazione Banff-97 IIA); entrambi sono tornati con il trattamento. Nel gruppo SCD, sei pazienti (12%) sono stati inizialmente trattati con boli di corticosteroidi a causa di un sospetto rigetto acuto; la biopsia ha escluso la diagnosi sospetta in cinque casi, e l’altro paziente ha presentato un rigetto borderline.
La durata del soggiorno in ospedale era simile in entrambi i gruppi, e durante questo periodo la funzione renale nei riceventi di organi SCD era significativamente migliore di quella dei riceventi di organi ECD. Dalla data di dimissione, l’eGFR calcolato secondo la MDRD-4 è stato significativamente migliore nei destinatari di organi SCD rispetto ai destinatari di organi ECD, e questa differenza è stata presente durante tutto il follow-up (figura 1). Tuttavia, la stabilità della funzione dell’organo durante il primo anno è stata simile per entrambi i gruppi, ed è stata superiore allo zero anche tra i riceventi di organi ECD (il che indica un miglioramento dell’eGFR tra i segni di 6 e 12 mesi), mentre nei riceventi di organi SCD, era sotto lo zero (suggerendo una certa diminuzione dell’eGFR).
Nel gruppo SCD, due pazienti hanno presentato NPF nell’organo a causa di problemi vascolari durante l’intervento, e un altro ha perso l’organo tre mesi dopo il trapianto per la recidiva di una malattia glomerulare. Nessun altro trapianto è stato perso e nessuno dei pazienti è morto; i tassi di sopravvivenza a 12, 24 e 36 mesi erano del 100% per i pazienti e del 94% per gli organi. Nel gruppo ECD, un paziente ha presentato NPF, che è stata attribuita a problemi durante la conservazione dell’organo; nessun altro innesto è stato perso e nessuno dei pazienti è morto, quindi i tassi di sopravvivenza a 12, 24 e 36 mesi erano del 100% per i pazienti e del 95,8% per gli innesti. Pertanto, non ci sono state differenze per la sopravvivenza renale a 12, 24 e 36 mesi (log-rank, p = 0,749) tra i destinatari di organi ECD e SCD. Non c’erano nemmeno differenze nella sopravvivenza dei pazienti tra i due gruppi durante lo stesso periodo di tempo.
Discussione
I nostri risultati indicano che è possibile ottenere ottimi risultati con gli organi ECD quando si utilizzano CIT brevi, e che questi risultati possono essere simili a quelli degli organi SCD, anche con CIT brevi. Tuttavia, nella nostra esperienza, non è possibile utilizzare innesti ECD e ottenere una funzione renale paragonabile a quella fornita dagli organi SCD. Il fatto che entrambi i gruppi di pazienti abbiano tassi di sopravvivenza renale simili potrebbe essere legato alla stabilità della funzione renale che abbiamo raggiunto tra i 6 e i 12 mesi, considerando che questo parametro è stato correlato alla sopravvivenza degli organi da donatori anziani.16
L’ischemia fredda prolungata favorisce un ritardo della funzione dell’innesto,17,18 e questo ritardo è un fattore di rischio per la sopravvivenza dei trapianti renali.19 Inoltre, il danno ischemico è un fattore determinante per la comparsa del rigetto acuto.20 I modelli sperimentali per i trapianti di rene hanno dimostrato che l’ischemia prolungata e l’età avanzata del donatore sono strettamente correlati al malfunzionamento dell’organo.21 Per questi motivi, la tendenza degli ultimi anni è stata quella di accorciare i tempi del CIT per gli organi ECD al fine di migliorare i risultati del trapianto. Il programma europeo Eurotransplant Senior, che applica il concetto di “vecchio per vecchio”, ha ridotto il CIT e ottenuto risultati eccellenti (CIT medio di 10,6 ± 3,9 ore).22 Il CIT è stato ridotto anche negli USA applicando i criteri UNOS per gli organi ECD.23 In questo studio, il nostro CIT per gli organi ECD è stato di 9,3 ± 2,5 ore. Con questa CIT, abbiamo ottenuto un tasso NPF del 4,2%, un tasso DGF del 16,7%, un tasso del 25% di complicazioni chirurgiche iniziali e un tasso dell’8,3% di rigetto acuto nel primo mese. Questi risultati sono simili a quelli ottenuti dall’Eurotransplant Senior Programme22 con CIT simili. Questi risultati non sono così buoni come quelli ottenuti con organi SCD e CIT simili (8,3 ± 3,3 ore), ma non sono significativamente inferiori: Confronta con un tasso NPF del 4%, un tasso DGF del 10%, un tasso del 16% di complicazioni chirurgiche e un tasso del 2% di rigetto acuto dimostrato dalla biopsia (anche se questo era in realtà un singolo caso di rigetto borderline).
La funzione renale fornita dagli organi ECD è accettabile, anche se notevolmente inferiore a quella fornita dagli organi SCD nelle stesse condizioni. Questa differenza è evidente fin dalla prima settimana dopo il trapianto ed è ancora presente dopo un anno. Dobbiamo considerare che l’evoluzione del gruppo SCD è molto buona, con un tasso di rigetto acuto del 2% e solo un 4% di DGF se escludiamo i pazienti la cui DGF era dovuta a complicazioni chirurgiche. Crediamo che questo sia il risultato di livelli di creatinina di 1,22 ± 0,4mg/dl e un eGFR (MDRD-4) di 65,8 ± 14,9ml/min un anno dopo il trapianto. Abbiamo calcolato la velocità di filtrazione glomerulare con la formula MDRD-4, che è la stima più precisa secondo alcuni studi.24,25 Tuttavia, se usiamo la formula Cockcroft-Gault, a un anno dal trapianto il gruppo SCD ha un eGFR di 76,7 ± 17.6ml/min, che è superiore a quella ottenuta in altri studi nello stesso periodo di tempo e utilizzando metodi immunosoppressori simili.26
Un anno dopo il trapianto, gli organi ECD presentano livelli di creatinina di 1,5 ± 0,4mg/dl e un eGFR calcolato secondo MDRD-4 di 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min secondo Cockcroft- Gault). Questa funzione renale è migliore di quella ottenuta in altri studi sugli organi ECD.6,16,22,27 Una migliore funzione renale nei recettori di organi ECD è stata descritta a un anno di evoluzione quando il CIT è inferiore a 12 ore, rispetto ai CIT che vanno da 12 a 24 ore. Tuttavia, questo miglioramento diventa evidente solo quando l’ECD appartiene al gruppo C sulla scala Nyberg (punteggio tra 20 e 29 punti). I nostri destinatari di organi ECD appartengono principalmente al gruppo C (87,5%), il che probabilmente spiega la loro evoluzione favorevole con CIT brevi. Il concetto di ECD implica una distinzione binaria tra classi di donatori: o ECD o SCD. Quindi, la stessa definizione include pazienti con un ampio spettro di rischi legati alla perdita dell’innesto e un livello di rischio compreso tra 1,7 e 2,691 di quello del donatore ideale. Questa enorme differenza deve riflettersi nelle diverse evoluzioni e risposte alle condizioni che imponiamo in una situazione di trapianto, e può generare grandi disparità nei risultati degli studi a seconda del tipo di organo ECD che viene incluso.28 Di conseguenza, sembra necessario sviluppare sistemi di classificazione più precisi, come alcuni hanno suggerito.29,30
La sopravvivenza renale nel gruppo di organi ECD era buona: 95,8%. Questi buoni risultati possono essere stati prevedibili, poiché è stato dimostrato che in una popolazione senza rigetto, l’età del donatore e il tasso di DGF sono fattori determinanti per la sopravvivenza dell’innesto;31 nel nostro gruppo ECD, i tassi di incidenza del rigetto acuto e della DGF erano relativamente bassi. Inoltre, abbiamo raggiunto un buon livello di stabilità della funzione renale tra i segni di 6 e 12 mesi, mostrando anche un certo miglioramento dell’eGFR, che potrebbe essere molto importante per la sopravvivenza a lungo termine di questi reni.16 Inoltre, non dobbiamo dimenticare che uno dei migliori parametri per prevedere la sopravvivenza dell’innesto è il livello di creatinina un anno dopo il trapianto,32 e i nostri destinatari di organi ECD avevano livelli di creatinina di 1,5 ± 0,4 mg/dl al segno di un anno.
Questo studio ha alcune limitazioni. Si tratta di uno studio di coorte monocentrico, con un numero limitato di pazienti e con un tempo di evoluzione breve, motivo per cui non abbiamo applicato metodi di regressione. Non siamo stati in grado di fare confronti con un numero significativo di pazienti trapiantati con una CIT d’organo > 15 ore, poiché abbiamo pochissimi pazienti di questa descrizione. Tuttavia, riteniamo che i nostri risultati indichino che si dovrebbero fare degli sforzi per ridurre il CITS al fine di migliorare i risultati del trapianto, e che questi sforzi dovrebbero essere massimizzati nel caso di organi ECD. In questo modo, potremo ottimizzare i risultati di questo tipo di trapianto e offrire ai riceventi il miglior scenario possibile sia per l’evoluzione iniziale che per la sopravvivenza dell’innesto e la funzione renale.
In conclusione, l’uso di tempi brevi di ischemia fredda ci permette di trapiantare reni da donatori con criteri espansi con un basso tasso di incidenza di funzione ritardata dell’innesto e di rigetto acuto, che si traduce anche in buoni tassi di sopravvivenza e una buona funzione renale a medio termine. Ci permette anche di ottenere una funzione renale molto stabile, che può essere un fattore determinante per un’eccellente sopravvivenza a lungo termine.
Tabella 1. Caratteristiche dei donatori con criteri estesi (ECD) e dei donatori con criteri standard (SCD). Caratteristiche dei riceventi.
Tabella 2. Evoluzione dei destinatari dei trapianti ECD e SCT
Figura 1.