La somministrazione transmucosa di farmaci non è un concetto unico per il sistema sanitario. I farmaci somministrati in questo modo includono le pastiglie transmucose di fentanyl, la nitroglicerina sublinguale e il DDAVP intranasale, e sono esistiti con grande successo clinico per molti anni. La somministrazione intranasale (IN) di farmaci è un’area relativamente nuova di interesse nel campo della somministrazione transmucosa di farmaci, ma sta guadagnando popolarità nel mondo della sanità per diverse ragioni. Per esempio, la cavità nasale possiede una fitta rete vascolare che fornisce un percorso diretto nel flusso sanguigno per i farmaci che attraversano facilmente le membrane mucose. Questa via diretta evita la distruzione gastrointestinale e il metabolismo epatico di primo passaggio di questi farmaci, aumentando efficacemente la loro biodisponibilità e il rapporto costo-efficacia, mentre diminuisce il tempo di insorgenza. La vicinanza del naso al cervello porta anche a un equilibrio più rapido tra il sangue e il liquido cerebrospinale e quindi a un’insorgenza più rapida rispetto alle vie convenzionali. Infine, i tassi di assorbimento e il tempo di picco delle concentrazioni plasmatiche sono paragonabili alla somministrazione per via endovenosa, e sono generalmente superiori alle vie sottocutanee o intramuscolari.
L’uso della somministrazione di farmaci IN è anche di particolare interesse per i campi della medicina pre-ospedaliera e di emergenza. Oltre alle ragioni sopra citate, la somministrazione di farmaci IN è una tecnica superiore perché non richiede tecniche sterili o attrezzature invasive come i cateteri intravenosi. Non mette l’operatore a rischio di contaminazione da puntura d’ago, in particolare in ambienti come un’ambulanza in movimento o in una caotica sala traumi. È immediatamente e prontamente disponibile per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che siano alterati o combattivi. In alternativa, ci sono alcuni svantaggi nella somministrazione di farmaci IN di cui l’operatore dovrebbe essere consapevole. Per esempio, c’è un numero limitato di farmaci che sono stati studiati usando la via IN. Molti farmaci non sono adeguatamente concentrati per ottenere l’effetto desiderato per via intranasale. Inoltre, l’effetto clinico di un farmaco IN è altamente dipendente dalle condizioni della mucosa nasale del paziente.
Il resto di questo capitolo affronterà ulteriormente il campo in rapida crescita della somministrazione di farmaci IN, in particolare per quanto riguarda l’anatomia e la fisiologia, la farmacocinetica, i metodi di somministrazione di farmaci IN e i farmaci specifici utilizzati attraverso questo metodo.
Considerazioni anatomiche e fisiologiche
Per capire perché la somministrazione di farmaci IN è un metodo così efficace di somministrazione di farmaci, è importante apprezzare la struttura e la funzione del naso stesso. Il naso è meglio conosciuto per la sua funzione primaria: l’olfatto. Tuttavia, è anche coinvolto nella filtrazione, riscaldamento e umidificazione dell’aria inalata. L’aria entra attraverso le narici e passa attraverso cavità convolute note come turbinati. I turbinati creano – come il nome implicherebbe – un flusso turbolento da distribuire alla mucosa respiratoria nasale umida che si trova al di là. La superficie totale di questa mucosa è maggiore di 180 centimetri quadrati, di cui più del 90% è considerata una mucosa riccamente vascolarizzata coinvolta nel passaggio dei fluidi tra la mucosa e l’epitelio sottostante. La vascolarizzazione di questa regione è estremamente densa; ci sono più vasi sanguigni per grammo di tessuto qui che nel cervello, nel fegato o anche nel tessuto muscolare.
E’ dimostrato che le molecole che passano attraverso le cavità nasali e vengono a contatto con la mucosa nasale vengono assorbite non solo nel flusso sanguigno, ma anche direttamente nel liquido cerebrospinale (Westin et al.). La mucosa olfattiva si trova sotto la placca cribrosa e contiene cellule olfattive che si estendono attraverso questa placca direttamente nel cranio. Le molecole che vengono assunte in questo modo bypassano la barriera emato-encefalica e si equilibrano rapidamente con il liquido cerebrospinale. Questa via di somministrazione è ampiamente conosciuta come la via “naso-cervello”, e ha importanti implicazioni per quanto riguarda la consegna di farmaci ad azione centrale come sedativi, antiepilettici e oppiacei.
Fattori farmacocinetici che influenzano l’efficacia
Oltre alla comprensione dell’anatomia e della fisiologia della somministrazione di farmaci IN, ci sono diversi principi generali che governano la farmacocinetica dei farmaci somministrati per via intranasale.
Ci sono diverse considerazioni fisiche per quanto riguarda l’utilità e l’efficacia della somministrazione di farmaci IN. Per un effetto ottimale, il volume somministrato attraverso il metodo IN è critico; un volume troppo piccolo sarà potenzialmente inefficace, mentre un volume eccessivo causerà il run-off nasale. Chiaramente, maggiore è la superficie della mucosa, maggiore è la quantità di farmaco che può essere assorbita. Dividendo la dose a metà e somministrando una mezza dose per ogni narice, si può effettivamente aumentare la superficie di assorbimento; il volume ideale di farmaco per la somministrazione di IN è da 0,25 a 0,3 mL per narice. Anche la distribuzione meccanica ottimale della somministrazione di IN è fondamentale per la sua efficacia. Prove che utilizzano gocce per il naso, nebulizzatori di bottiglie di plastica, pompe di atomizzazione e aerosol pressurizzati dimostrano che la pompa atomizzata è il mezzo più efficace per fornire una dose costante di farmaco IN con una distribuzione mucosale accettabile (Mygind e Vesterhauge). L’atomizzazione prepara il farmaco in particelle solubili di dimensioni ottimali per l’assorbimento attraverso la mucosa nasale (2-10 micrometri); le particelle troppo grandi formeranno depositi sulla mucosa nasale, mentre le particelle troppo piccole passeranno attraverso la cavità nasale e nei polmoni.
I fattori anatomici sono anche cruciali nel determinare l’efficacia della somministrazione di IN. Le condizioni ottimali della mucosa nasale, compreso il flusso di sangue nella regione, assicurano un assorbimento e una distribuzione adeguati. Traumi, interventi chirurgici e distruzione della mucosa nasale indotta dalla cocaina influenzano tutti questi parametri. Allo stesso modo, i pazienti con eccessiva epistassi o eccessiva produzione di muco presenteranno difficoltà con un’adeguata somministrazione di farmaci IN.
Un altro importante fattore che influenza l’efficacia IN è la biodisponibilità, la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il tessuto bersaglio. La biodisponibilità dipende da una varietà di fattori, comprese le proprietà fisico-chimiche di un farmaco, come il suo peso molecolare, la lipofilia e il pKa, così come la formulazione del farmaco. Per esempio, i farmaci lipofili a basso peso molecolare che sono privi di carica vicino al pH 7 attraversano facilmente le membrane cellulari (membrane mucose, membrane vascolari, barriera emato-encefalica), e raggiungono il flusso sanguigno e il vicino liquido cerebrale spinale. È anche importante capire che i farmaci somministrati in IN eviteranno il metabolismo di primo passaggio e avranno una maggiore biodisponibilità rispetto a quelli somministrati per via orale.
Le preparazioni ottimali per la somministrazione IN sono formulazioni solubilizzate di farmaci, nei dosaggi più concentrati disponibili. Una compilazione di farmaci IN usati frequentemente è disponibile online a http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. I dosaggi raccomandati sono basati sulla letteratura attuale, sui protocolli di trattamento in diversi ospedali e sui rapporti aneddotici. Si prega di notare che l’uso di farmaci tramite somministrazione IN è off-label, e che i dosaggi possono variare da paziente a paziente e in diversi scenari clinici.
Metodi di somministrazione intranasale di farmaci
Ci sono diversi metodi di somministrazione di farmaci IN, alcuni più difficili di altri. Il metodo ottimale è quello che è comodo per il paziente che massimizza la consegna del farmaco e la sicurezza dell’operatore sanitario che somministra il farmaco.
Il metodo più basilare di consegna del farmaco alla mucosa nasale è quello di sniffare. Questo metodo è impiegato dai consumatori di droghe illecite e comporta “sniffare” una forma di polvere altamente concentrata di droga o farmaco attraverso una narice, con successivo assorbimento della droga attraverso la mucosa nasale. Questo metodo di somministrazione del farmaco è scomodo e richiede la partecipazione attiva e volontaria del paziente, e per questo motivo è meno desiderabile.
Un altro modo di somministrazione del farmaco IN è quello di instillare il farmaco come liquido nel naso con un contagocce o una siringa. Per la maggior parte, gli studi hanno trovato che questo può essere un metodo efficace di somministrazione del farmaco. Tuttavia, gli svantaggi includono una superficie relativamente piccola della mucosa per l’assorbimento, e il deflusso del farmaco nella parte posteriore della gola. Questo metodo di somministrazione richiede un paziente reclinato che sia accondiscendente e che non si soffi il naso immediatamente dopo la somministrazione del farmaco.
Una tecnica più efficace per la somministrazione del farmaco IN è attraverso la somministrazione atomizzata, o spray. Una siringa o una pompa a dose unitaria di farmaco è collegata a una punta dell’atomizzatore che spruzza il farmaco in particelle fini mentre lasciano il serbatoio. Gli studi hanno dimostrato che gli atomizzatori ottimizzano la distribuzione del farmaco attraverso la mucosa nasale e portano a un aumento generale della biodisponibilità del farmaco. Inoltre, l’atomizzatore è più “user-friendly” sia per il paziente che per l’operatore sanitario. I pazienti non sono tenuti a stare in una certa posizione, e il tempo di somministrazione è così rapido che non sono necessari vincoli. Poiché il farmaco è atomizzato in una nebbia fine, è meno probabile che venga soffiato fuori dal naso dal paziente prima di essere assorbito. Oggi esistono diversi dispositivi disponibili in commercio per l’atomizzazione dei farmaci per la somministrazione IN, tra cui l’Accuspray Nasal AtomizerTM, il MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), l’OptinoseTM, e il ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicinali usati per via intranasale
Ci sono molte classi di farmaci che possono essere usati intranasalmente, molti dei quali sono applicabili all’ambiente pre-ospedaliero e di emergenza. Questi farmaci includono antiepilettici, analgesici oppiacei e antagonisti oppiacei, sedativi, anestetici topici, glucagone per l’ipoglicemia e agenti per il controllo dell’epistassi. Molti nuovi farmaci, o nuovi usi per farmaci comuni attraverso la via IN, vengono scoperti ogni giorno. Naturalmente, i farmaci con un rapido inizio d’azione sono i più desiderabili per l’uso in un ambiente di cure acute. L’uso IN di farmaci specifici nell’ambiente pre-ospedaliero o di emergenza è discusso di seguito.
Gli antiepilettici sono particolarmente utili per via IN nell’impostazione dello stato epilettico, quando la rapida cessazione dell’attività convulsiva è fondamentale. Le benzodiazepine sono frequentemente usate nella cessazione delle crisi intrattabili, e sia il lorazepam che il midazolam sono stati usati per via IN per arrestare lo stato epilettico. Questi sono farmaci interessanti da somministrare per via intranasale perché attraversano facilmente sia la mucosa nasale che la barriera emato-encefalica, e sono facilmente somministrati per via IN quando è difficile ottenere un accesso IV su un paziente in crisi. Gli studi che confrontano il midazolam IN con altre vie di somministrazione per la cessazione immediata delle convulsioni nei bambini hanno dimostrato un’efficacia e una sicurezza uguali o migliori. Diversi studi hanno concluso che il midazolam IN ha una maggiore efficacia nella cessazione delle crisi, convenienza e accettabilità sociale, ed è almeno equivalente nel profilo di sicurezza al diazepam rettale nel paziente pediatrico (Scott et al., Camfield et al. e Holsti et al.). Il confronto tra il midazolam IN e il diazepam IV per la cessazione delle crisi nei bambini mostra uguale sicurezza ed efficacia, ma il midazolam IN ha un tempo inferiore alla cessazione delle crisi, soprattutto a causa del tempo necessario per ottenere l’accesso IV (Lahat et al., Mahmoudian e Zadeh). Altri studi forniscono l’evidenza di un midazolam IN sicuro ed efficace per la cessazione delle convulsioni nei bambini in ambiente domestico (Wilson et al., Harbord e Holsti). Un piccolo studio condotto in Africa ha trovato una maggiore efficacia del lorazepam IN rispetto alla paraldeide IM (un farmaco antiepilettico comune in molti paesi non sviluppati) (Ahmad et al).
Un certo numero di studi ha affrontato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di farmaci IN per la sedazione procedurale leggera nel pronto soccorso. Uno studio che ha confrontato il midazolam IN con il midazolam IV e la ketamina ha mostrato una maggiore efficacia e facilità di titolazione con i farmaci somministrati per via endovenosa; tuttavia, una sedazione adeguata è stata raggiunta nel 92% dei pazienti con il midazolam IN, e il tempo di dimissione è stato di 19 minuti più breve in questo gruppo (Acworth et al.). Il sufentanil e il midazolam IN si sono dimostrati altrettanto sicuri e più efficaci nella sedazione dei pazienti pediatrici per la riparazione delle lacerazioni rispetto al demerol IM, alla prometazina e alla clorpromazina, diminuendo anche i tempi di recupero e il tempo di dimissione (Bates et al.). È interessante notare che l’uso del midazolam IN non è associato alla depressione respiratoria come si vede con il midazolam IV; questo è attribuito a un tasso di assorbimento più costante e uniforme attraverso la mucosa rispetto all’insorgenza rapida di un bolo IV.
C’è anche qualche prova dell’efficacia dei farmaci IN negli adulti agitati e/o floridamente psicotici. Tradizionalmente, la somministrazione IM è preferita a quella IV, data la difficoltà di stabilire un accesso IV in un paziente non cooperativo. Tuttavia, un metodo alternativo alla somministrazione IM è preferibile dato il rischio di punture di aghi per l’operatore sanitario. A causa della difficoltà di ottenere il consenso informato per uno studio che confronti i metodi tradizionali con la somministrazione IN su questi pazienti, i dati attualmente disponibili sono molto limitati. Esistono piccoli studi che esaminano l’efficacia di midazolam o lorazepam IN in pazienti psichiatrici con moderato successo (Neff et al. e Wermeling et al.), ma il basso numero di soggetti rende difficile l’estrapolazione a grandi popolazioni. I risultati iniziali suggeriscono che l’aloperidolo IN può essere un metodo sicuro ed efficace di sedazione del paziente acutamente agitato nel contesto pre-ospedaliero o di emergenza, con livelli sierici massimi e sedazione entro 15 minuti (Miller et al.).
Infine, la possibilità di somministrazione rapida di farmaci IN per l’analgesia è di particolare interesse per gli operatori sanitari nel contesto pre-ospedaliero e del dipartimento di emergenza, poiché il dolore acuto è molto comune in questi ambienti. La somministrazione di farmaci analgesici IN, in particolare per i farmaci oppiacei, ha dimostrato di essere un’alternativa rapida e semplice alla somministrazione di farmaci per via intramuscolare o endovenosa. Gli studi hanno scoperto che gli oppiacei somministrati per via intranasale hanno un tempo di insorgenza simile a quelli somministrati per via endovenosa, e hanno l’ulteriore vantaggio di essere semplici da somministrare e indolori per il paziente. D’altra parte, alcune ricerche ed esperienze cliniche hanno suggerito che gli oppiacei IN possono avere grandi variazioni negli effetti clinici, e quindi possono essere più pericolosi da usare rispetto alle vie di somministrazione convenzionali. I sostenitori della somministrazione IN di oppiacei sostengono che c’è una grande variabilità tra i pazienti negli effetti clinici da oppiacei con somministrazione endovenosa, orale o intramuscolare, e che questo non dovrebbe precludere a priori l’uso della somministrazione IN di oppiacei. Inoltre, la potenziale grande variabilità dell’operatore nella somministrazione di farmaci IN può essere minimizzata dalla standardizzazione del dosaggio e del metodo (Dale, Hjortkjaer e Kharasch). Nonostante queste controversie, molteplici studi hanno dimostrato l’utilità della somministrazione di oppiacei IN in contesti pre-ospedalieri e di emergenza, tra cui l’utilizzo di fentanyl IN e ketamina nei cambi di medicazioni per ustioni, diamorfina IN in pazienti con crisi falciforme, fentanyl IN in pazienti in viaggio in ambulanza, e fentanyl IN in pazienti pediatrici del dipartimento di emergenza con dolore (Telfer et al., Rickard et al., altri). La maggior parte di questi studi ha avuto risultati chiari a favore dell’uso degli oppiacei IN. Sulla stessa linea, gli antidoti IN ai narcotici e alle benzodiazepine (come il naloxone e il flumazenil, rispettivamente), sono stati testati in misura limitata, ma con buoni risultati.
Sommario
La somministrazione di farmaci per via intranasale è di grande interesse per la comunità medica. La somministrazione di farmaci per via intranasale permette una rapida consegna dei farmaci a un ricco plesso vascolare per un rapido assorbimento nel flusso sanguigno e anche direttamente attraverso la placca cribrosa al liquido cerebrospinale per un rapido assorbimento nel cervello. C’è una grande utilità in questo metodo di medicazione nelle arene di assistenza medica pre-ospedaliera e di emergenza, dove è desiderata una rapida insorgenza dell’effetto del farmaco e dove spesso è difficile ottenere l’accesso per la consegna del farmaco per vie alternative. Come indicato sopra, c’è un precedente per l’uso della somministrazione intranasale di antiepilettici, analgesici oppiacei e antagonisti oppiacei, sedazione procedurale e sedazione del paziente agitato. Mentre questi studi sottolineano l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di farmaci IN, sono necessari ulteriori studi clinici in aree particolari, come la sedazione del paziente acutamente agitato.