2011年1月にVilazodoneがFDA（食品医薬品局）から承認されたとき、抗うつ薬の分野は今後数年間で新薬が溢れ出す勢いであったように思われた。 特に、新しい作用機序の分子がいくつか開発され、選択的セロトニンおよびセロトニン/ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SSRIおよびSNRI）が数十年にわたって主流だった現在のうつ病治療に対する優位性が期待された。
しかし1年後、抗うつ薬の医薬品パイプラインは小出しに縮小している。
最近の残念な結果の1つは、メラトニン受容体モジュレーターであるアゴメラチンであり、副作用が少なく、うつ病患者の主要症状である睡眠の質を大幅に改善すると期待されていた。 フランスのサヴィエ社が開発したアゴメラチンは、2009年に欧州の規制当局から販売承認を受け、その後、米国での第3相開発のためにノバルティス社が買収しました。
しかし、第3相試験の結果が思わしくなく、肝酵素レベルへの悪影響が懸念されたため、ノバルティス社は2011年10月に米国でのアゴメラチン開発の終了を発表しました。 2011年12月、Targacept社が開発し、AstraZeneca社が買収したTC-5214の第3相試験で、さらに悪いニュースが発表された。 TC-5214は、神経性ニコチンチャネル調節薬で、代替生化学経路がセロトニン経路を補完し、うつ病治療の効果を高めると多くの人が期待していた。
Hopes Dashed Anew
しかし2つのフェーズ3試験で、SSRIやSNRIに不完全な反応を示した患者に8週間アドオン治療として投与しても、プラセボに勝てないことが判明した。 2012年前半に予定されている他の3つの第3相試験の結果が、TC-5214の運命を決めることになる。
この挫折は、別の有望な抗うつ薬の場合と似ている。 2年前、サノフィ・アベンティスのニューロキニン2受容体拮抗薬であるSaredutantも、第3相臨床試験で道連れになった。
これらの分子の失敗は、製薬会社とその株主にとってだけでなく、神経精神疾患の病態をよりよく理解しようとしている研究者にとっても残念なことである。 SSRIとSNRIは、すべての患者において大うつ病性障害を「治癒」させることはできず、安全性と忍容性に大きな問題を抱え続けている。 ニコチン受容体、メラトニン受容体、ニューロキニン受容体をいじくることは、実験室や小規模のヒト試験では有望視されていたが、これまでのところ、臨床にインパクトを与えるような本当の希望は持っていない。 したがって、これらの新しい分子の失敗は、うつ病の徹底的な理解と、ひいては信頼できるユビキタスな治療法にはまだ程遠いことを示唆している。
A Year of Disappointments
昨年は、一般的に精神医薬の研究開発にとって良い年ではありませんでしたが、どの精神科適応症においても、Vilazodoneが唯一のFDA承認された新分子実体でした。 非常に多くの分子が後期臨床試験に落第しているという事実は、これらの失敗を特にコスト高にし、業界を神経質にさせています。 グラクソ・スミスクラインやアストラゼネカを含むいくつかの大手製薬会社は、精神神経系薬剤の開発プログラムを縮小または終了すると発表している。
当然のことながら、臨床試験でより成功している抗うつ剤分子は、試行錯誤を重ねたセロトニンおよびノルエピネフリン経路に大きく依存している。
ルンドベックの分子Lu AA21004は、武田の共同出資による第3相開発で、多くのセロトニン受容体サブタイプに結合してセロトニン再取込みを阻害する。 2011年5月に開催されたAPA年次総会で両社は、2つの臨床第3相試験で良好な結果が得られたと発表しています。 大うつ病を対象としたLu AA21004の他の2つの第3相試験は、主要評価項目を達成することができなかったが、FDAは販売承認を得るために2つの有効性実証試験のみを要求しており、この薬剤はまだ生きている。
後期開発段階にあるもう一つの抗うつ剤は、線維筋痛症の治療に承認されているセロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤ミルナシプランのエナチオーマー、レヴォミルナシプランである。 2011年、フォレスト・ラボラトリーズとフランスのピエール・ファーブルは、2つの第3相臨床試験において、レボミルナシプランが有効性評価項目でプラセボに勝ったと発表し、さらに2つの試験が2012年初めに結果を出す予定です。
さらにいくつかの抗うつ剤が第3相試験で検討されていますが、完全に新しい作用メカニズムを持つものはありませんでした。 ルンドベックと大塚製薬が共同開発したOPC-34712は、セロトニン受容体に親和性を持つドーパミンD2受容体部分作動薬である。 ルンドベック社は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるLu AA24530も研究中です。 さらに、イーライリリーのノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるエディボキセチンの第3相試験も、今後数年のうちに結果が出ると予想されています。 