テロメア短縮率が種の寿命を予測する

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意義

老化の正確な原因はまだ解明されておらず、なぜ1d未満の種もあれば、400y以上生きる種もあるのかは不明。テロメアが老化プロセスに関係しているとする研究はあるが、種の寿命と初期のテロメア長との明確な関係は確認されていない。 ここでは、様々な種類の生物について、テロメア長を測定しています。 その結果、ある種の寿命と初期のテロメア長との間には、実は強い相関はないことがわかった。

Abstract

テロメアの臨界長までの短縮は、染色体末端のDNA損傷反応の誘導と細胞の生存能力の損失を伴うメカニズムによって、マウスやヒトの老化と寿命の短縮の引き金となる。 しかし、テロメアの長さが種の長さの普遍的な決定因子であるかどうかは分かっていない。 テロメア短縮が種の長寿を予測する一つのパラメータとなり得るかどうかを明らかにするために、ここではマウス（Mus musculus）を含む寿命も体の大きさも全く異なる様々な種（鳥類と哺乳類）のテロメア長を平行して測定した。 ヤギ（Capra hircus）、オードゥインカモメ（Larus audouinii）、トナカイ（Rangifer tarandus）、シロハゲワシ（Gyps fulvus）、バンドウイルカ（Tursiops truncatus）、アメリカフラミンゴ（Phoenicopterus ruber）、スマトラゾウ（Elephas maximus sumatranus）などが挙げられる。 その結果、テロメアの初期長さだけでなく、テロメア短縮率が種の寿命の強力な予測因子であることがわかった。 これらの結果は、臨界的なテロメア短縮とそれに伴うテロメアDNA損傷と細胞老化の開始が、種の寿命の一般的な決定要因であるという考え方を支持するものである。

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  • life span
  • species

ヒトは5～15kbと比較的短いテロメア長を持っていますが（1⇓～3）、テロメア長が50kb程度から開始できるマウスに比べてヒトははるかに長命です（4、5）。 これまでの研究から、種の寿命を決定する重要な変数は、最初のテロメア長ではなく、テロメア短縮速度であることが示唆されている (4, 6⇓⇓10)。 特に、ヒトのテロメアは1年あたり約70bp短縮することが知られており（1）、これは他の著者によって発表された速度（3, 11⇓⇓-14）と一致しているが、マウスのテロメアは1年あたり7000bp短縮している（4）。 このようなヒトとマウスのテロメア短縮速度の違いは、マウスとヒトの長寿の違いを説明することができる。 しかし、テロメア短縮速度については、これまで少数の種（4, 6⇓⇓-10, 15, 16）、異なる手法で調べられており、系統的に離れた、体の大きさや寿命の異なる種のテロメア短縮速度を並べて比較することができなかった。

ここでは、テロメア長および／またはテロメア短縮速度が種の長寿を説明できるかどうかに着目し、鳥類と哺乳類の異なる種の個体の異なる年齢の末梢血単核細胞におけるテロメア長を並行して測定し、それぞれの種における年あたりのテロメア短縮速度を算出した。 本研究では、対象種の寿命が大きく異なるため、テロメア長の縦断的な検討は行わなかった。 今後、個体レベルでのテロメア動態を把握するために、このような解析が必要である。 テロメア長を測定するために、我々はハイスループット定量蛍光in situハイブリダイゼーション（HT Q-FISH）技術を用いた(1)。 特に、実験用マウス（Mus musculus）（図1A）、バンドウイルカ（Tursiops truncatus）（図1B）、ヤギ（Capra hircus）（図1C）、トナカイ（Rangifer tarandus）（図1）のテロメアを平行して測定している。 1D）、アメリカフラミンゴ（Phoenicopterus ruber）（図1E）、グリフォンハゲワシ（Gyps fulvus）（図1F）、アウドウインカモメ（Larus audouinii）（図1G）、スマトラゾウ（Elephas maximus sumatranus）（図1H）であった。 実験用マウスを対照として用いたのは、我々が以前に示したテロメア短縮速度が1年あたり約7,000 bpであり、ヒトで報告された速度の100倍であるためである(4)。 研究対象の異なる種の初期テロメア長を線形回帰により推定した(Fig. 1)。 なお、初期テロメア長の値はあくまで推定値であり、テロメア長のダイナミクスは人生の初期段階では直線的でない可能性がある(19)。 まず、今回のマウスコホートでは、1年あたり6,420 bpという非常に高い割合でテロメアが短縮していることが確認された（Fig. 1A）。 バンドウイルカでは、テロメア短縮率は766 bp/y（SI付録、表S1、図1B）、推定初期テロメア長は約90.7 kb（図1B）であった。 ヤギはテロメア短縮率が363bp/y（図1C）、推定初期テロメア長が10.4kb程度であった。 トナカイは1年あたり531bpの短縮を示し（図1D）、推定される初期テロメア長は約19.8kbであった。 アメリカフラミンゴはテロメア短縮率が105bp/y（図1E）、推定初期テロメア長が21.0kb程度であった。 グリフォンハゲワシはテロメア短縮率が209bp/y（図1F）で、推定初期テロメア長は約19.8kbであった。 オーデュアンカモメのテロメア短縮率は771bp/y（図1G）、推定初期テロメア長は約35kbであった。 スマトラゾウのテロメア短縮率は109bp/y（図1H）、推定初期テロメア長は約36.3kbであった。 グリフォンハゲワシとスマトラゾウの場合、マドリッド動物園で入手できる個体が限られていたため、これらの種では得られた値はテロメア短縮率の第一近似値として考えるべきである

Fig.

様々な種のテロメア測定値。 (A) マウス (Mus musculus), (B) バンドウイルカ (Tursiops truncatus), (C) ヤギ (Capra hircus), (D) トナカイ (Rangifer tarandus) の異なる年齢の個体のテロメアをHT Q-FISH によって測定した。 (E) アメリカフラミンゴ (Phoenicopterus ruber), (F) グリフォンハゲワシ (Gyps fulvus), (G) オーデュインカモメ (Larus audouinii), および (H) スマトラゾウ (Elephas maximus sumatranus). 各点は異なる個体の値を表す。 グラフには相関係数（R2）、傾き（テロメア短縮率、キロベース／年）、y切片（初期テロメア長）が示されている＜8658＞＜3525＞＜4816＞次に、テロメア長、テロメア短縮率、種の寿命の関係を調べた。 種の最大寿命はAnAgeデータベース(20)を利用した。 平均寿命は様々な情報源から得た（SI Appendix, Table S1）。 まず、推定した初期テロメア長と種の寿命の間に相関関係は見られなかった（図2 A-D）。 特に、種の最大寿命と推定初期テロメア長のグラフは、直線回帰曲線ではR2値0.0190（図2A）、べき乗回帰曲線ではR2値0.0407（図2B）であった。 また、種の平均寿命と推定初期テロメア長を比較したグラフでは、直線回帰曲線でR2値0.125（図2C）、べき乗回帰曲線でR2値0.145（図2D）であった。 先ほどのR2値が低く、回帰直線の式では負の傾きを持つテロメア長の初期値が長いほど寿命が短くなる傾向さえあることに注意してください（図2 A-D）。 また、平均寿命と初期テロメア長の逆相関（R2 = 0.125；図2C）は、最大寿命と初期テロメア長の相関（R2 = 0.019；図2A）よりも良好であることにも注目される。 これらの結果は、60以上の異なる生物種でテロメア長を比較した先行研究(21)と一致する。 その研究ではテロメア短縮率は測定されていないが、著者らは、初期テロメア長から種の寿命は予測できず、短命な種ほどテロメアが長い傾向があると結論付けた(21)。

図2.

テロメアパラメータを用いた種の寿命予測 I. (A) 最大寿命と推定初期テロメア長を線形回帰直線でフィットさせたもの。 (B)最大寿命と推定初期テロメア長をべき乗回帰直線でフィットさせたもの。 (C)平均寿命と推定初期テロメア長を直線回帰したもの (D)平均寿命と推定初期テロメア長をべき乗回帰直線で表したもの。 (E)最大寿命とテロメア短縮率の関係。 (F) 予測寿命と最大寿命の比較。 予測寿命はEのべき乗回帰式にテロメア短縮率を用いて算出した。 (G) 平均寿命とテロメア短縮率。 (H）予測寿命と平均寿命の比較。 予測寿命はGからのべき乗回帰式でテロメア短縮率を用いて計算する。

興味深いことに、異なる種について最大寿命とテロメア短縮率をプロットすると、R2値0.829のべき乗曲線が得られた(図2E)。 この曲線から得られる方程式を用いると、テロメア短縮速度が与えられたときに、初期のテロメア長に関する情報を一切使用せずに、その種の寿命を予測することができ、R2値は0.782であった（Fig.2F)。 また、最大寿命の代わりに平均寿命を用いて同様のグラフを作成することができ（Fig.2 G、H）、この場合のべき乗則曲線のR2値は0.934である。 寿命対テロメア短縮率がべき乗曲線に当てはまるという観察は、人口増加、気温の冷却/加熱、都市の規模、種の絶滅、体格、個人の所得、スケールフリーネットワークのノードへの接続数など、べき乗曲線または指数曲線に当てはまる多くの自然現象と一致する(22⇓⇓25)。

あるいは、初期のテロメア長とテロメア短縮率の両方を用いて、より直線的な寿命予測を行うことも可能である。 この場合、テロメアの完全な侵食によって予測される寿命は、ほとんどの種で観察された寿命よりも長いので、テロメアが完全に侵食されたときに種が死ぬことはなさそうだ（SI Appendix, Table S1）。 そのかわり、測定されたすべての種の平均を考慮すると、種が最大寿命の年齢で死んだときのテロメアの長さは、その特定の種の元のテロメアの長さの約50％であるように見えることがここで分かった（SI Appendix, Table S2）。 興味深いことに、平均寿命の時点を考慮すると、テロメア長は元の長さの約75%になるようである（SI Appendix, Table S2）。 したがって、テロメアが一定の直線速度で短縮し、テロメアが元の長さの50%あるいは75%まで短縮した時点で死亡すると仮定すれば、その種の寿命を計算することができる。 テロメアが元の長さの50%まで短縮した場合の推定寿命の式は以下の通りである。 ((初期テロメア長) – (初期テロメア長) × 0.5)/ テロメア短縮率. テロメア長を50%にしたときの推定寿命と最大寿命をプロットすると、R2は0.565となる(Fig. 3A)。 また、本来のテロメア長50％での推定寿命と平均寿命の関係をプロットすると、R2は0.694となる（Fig.3B）。 75%のテロメア長についても同様のグラフが示されている（図3C、D）。 このデータセットでは、75%の元のテロメア長と平均寿命のグラフが、R2が0.694と最も正確な結果を示している。 R2の値は図3Bの値と同じですが、このグラフは傾きが1に近く、実際の寿命と推定寿命の間のずれが小さいことを示しています。 なお、初期のテロメア長を考慮しないテロメア短縮率を用いたべき乗回帰曲線では、より良い相関係数が得られている（図2 E-H）。

図3.

テロメアパラメータを用いた種の寿命予測 II. (A)テロメアが元の長さの50%に短縮された場合の推定寿命と最大寿命の比較。 (B)テロメアが元の長さの50%まで短縮した場合の推定寿命と平均寿命の比較。 (C）テロメアが元の長さの75%まで短縮した場合の推定寿命と最大寿命の比較。 (D) テロメアが元の長さの75%まで短縮した場合の推定寿命と平均寿命の比較。 推定寿命は以下の式で算出される: (“Telomere length original”) – “元のテロメア長”×”元の長さの割合”)/”テロメア短縮率 “です。 (E）本論文の主な知見である、テロメア短縮率が早いと種の寿命が短くなることを示すグラフ図＜8658＞＜3525＞＜4816＞寿命と相関するもう一つの形質が体格である(26)。 一般に、ゾウやクジラなどの大型種は、マウスやウサギなどの小型種よりも寿命が長い。 ある調査では、1,456種の体重と寿命を比較し、体重が大きいほど寿命が長いという傾向を見出した（R2 = 0.397）（26）。 私たちのデータセットに含まれる種でも、質量と寿命の間に相関が見られた（SI Appendix, Table S3）。 また、種のテロメア短縮率も体重と相関があり、R2が0.413であった（SI Appendix, Fig.） 体重が大きい種はテロメア短縮率が低く、寿命が長い傾向がある。

生物の代謝に関わる変数である心拍数と寿命の間に逆相関があることを示す著者もいるが（27、28）、より広範囲にわたる研究ではこの考えを支持していないようである（29）。 ここでは、心拍数とテロメア長との相関の可能性について検討した。 まず、私たちのデータセットでは、寿命と心拍数の間に相関があることが確認された（SI Appendix, Table S3）。 また、テロメア短縮率と心拍数の間にR2 0.974の線形相関を見出した（SI Appendix, Fig. 入力変数であるテロメア短縮率、初期テロメア長、体重、心拍数は、平均寿命または最大寿命のいずれかに適合させた。 回帰に使用したデータは SI Appendix, Table S4 に示す。 回帰には、元の値ではなく、すべてのデータポイントの対数値を用いた。 各変数対平均寿命または最大寿命は、対数変換されたデータを使用した場合、線形R2相関係数が高くなるか、または初期テロメア長変数の場合、相関係数に顕著な変化が見られなかった。 平均寿命にフィットしたモデルは、R2値0.997、修正R2値0.992となり（SI Appendix, Table S5）、これらの変数が平均寿命を予測できることが実証されました。 P値（Pr(>|t|)の欄に記載）は、すべての変数について統計的に有意であった。 テロメア短縮率は、最も統計的に有意な変数であった（P = 0.000422）。 最大寿命にフィットしたモデルは、R2値0.950、修正R2値0.884となり（SI Appendix, Table S6）、変数が最大寿命も予測できることが実証された。 この場合、テロメア短縮率変数のみが統計的に有意であった（P = 0.0218）。 ここでも、平均寿命と初期テロメア長との間にP = 0.0302の逆相関が見られ、短命な種ほど初期テロメアが長いことが分かった（SI Appendix, Table S5）。 また、多変量解析では、初期テロメア長と最大寿命の関係は、平均寿命と比較して逆相関が弱く、有意ではなかった（図2 A、C）。 したがって、これらの結果から、テロメア短縮率（負の相関）、初期テロメア長（負の相関）、体重（正の相関）、心拍数（負の相関）が種族寿命を予測できること、そしてこれらの変数の中で最も寿命の予測力が高い変数がテロメア短縮率であることが確認されました。

最後に、異なる年齢の動物を用いた研究の注意点として、テロメアの短い高齢の動物が死亡により選択的に消滅し、その結果、これらのテロメアが高齢で測定されないという効果が起こり得ることが挙げられる。 したがって、テロメアが長い動物だけが高齢になっても生存し続けるため、テロメアの長さは高齢になるほど人為的に長くなる可能性があります。 しかし、研究対象とした種の大部分において、年齢によるテロメア短縮が直線回帰に当てはまることから、今回の研究ではこの現象があまり歪んでいないことが示された。 また、このような動物の消失は非常に遅い年齢でのみ起こると予想され、本研究の動物の大部分は極端に高齢ではなかった（Methods）。

結論

多くの先行研究が異なる種でテロメア長を測定したが（30⇓⇓⇓35）、テロメアの短縮率を測定したものはほとんどなかった（4、6⇓⇓-10、15、16）。 この点、私たちのグループによるマウスやヒトでの先行研究を含め、テロメア短縮率と種の寿命の相関を見出した研究もある（1, 4, 6⇓⇓10）。しかしこれらの研究では、テロメアの測定に単一の手法を用い、系統的に離れた種のテロメア短縮率を並べて比較したわけではなかった。

今回の研究では、鳥類や哺乳類など寿命が大きく異なる複数の種のテロメア長およびテロメア短縮率を、個々のテロメア信号だけでなく塩基対単位のテロメア長絶対値を決定できる高感度HT Q-FISH技術を用い、同じ研究室で取得しました。 しかし、本研究の限界は、いくつかの種について利用可能な個体が少ないことである。

ここで示した結果は、少なくとも現在のデータセットで、ある種のテロメア短縮率がその種の寿命の予測に使用できることを示す（図3E）。 短命の種はテロメアが非常に長く、長命の種はテロメアが非常に短いので、出生時の平均テロメア長は種の寿命と相関がないことが観察された。 今後、ハダカデバネズミやコウモリなど、体の大きさによって予測される寿命とあまり一致しない種におけるテロメア短縮率を明らかにする必要がある（26、36）。 この点に関して、DNA修復能力を種の寿命と相関させる研究もある(37⇓-39)。 特に、霊長類を含む様々な種において、紫外線によって引き起こされた損傷を修復する能力は、寿命と正の相関がある(37, 38)。 また、寿命の長いげっ歯類は、寿命の短いげっ歯類に比べて、DNA修復率が高い（39）。 短いテロメアはDNA損傷を誘発し、ひいては紫外線照射や酸化ストレスなどのある種のDNA損傷もテロメア短縮につながることは興味深い（40⇓-42）。

方法

マウス

マウス株は>95％C57BL/6バックグラウンドであった。 すべてのマウスは、スペイン、マドリッドのCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas（CNIO）機関の特定病原体フリーバリアで生産、飼育された。 離乳後、1ケージあたり5匹のマウスを収容し、非精製滅菌Teklad 2018 18％タンパク質げっ歯類飼料（Harlan；TD.2018S）で自由摂取させた。 すべての動物手順は、CNIO-Instituto de Salud Carlos IIIの研究・動物福祉倫理委員会の承認を受け、欧州実験動物科学連盟の勧告に従って実施した＜8658＞＜3525＞＜5872＞＜4023＞血液サンプル＜8576＞＜4816＞血液サンプルは、CNIOの動物施設から得たマウスサンプルとアウドウインのカモメを除き、マドリッド動物園で入手した。 各個体について1つのタイムポイントのみ測定したため、横断的な研究である。 マウス（Musculus）は1.4〜2.6歳の7個体から、イルカ（Tursiops truncatus）は8.6〜50.1歳の9個体から採血を行った。 ヤギ（Capra hircus）は0.85〜10.1歳の15頭から、トナカイ（Rangifer tarandus）は1.44〜10.5歳の8頭から血液が採取された。 アメリカフラミンゴ（Phoenicopterus ruber）は、17個体から血液を採取し、年齢は0.79〜38.8歳であった。エブロデルタ（スペイン北東部）の繁殖コロニーで採集されたオードゥインカモメは、6.14歳から24.7歳までの4個体から血液が採取された。 このオウギカモメは、ポリ塩化ビニル製のリングタグから年齢を判定し、21個体（生後数ヶ月から21.9歳まで）から採血を行った。 血液サンプルは、赤血球溶解バッファー（Qiagen；カタログ番号79217）を用いて、メーカーのプロトコルにしたがって処理された。 したがって、すべての種について、テロメアは白血球細胞で測定された。 その後、サンプルをNalgene Cryo Freezing Container (Nalgene; catalog no. 5100-0001)で-80℃でゆっくり凍結した。

HT Q-FISH.

HT Q-FISH のプロセスは以前に記述した(1)。 簡単に言えば、凍結赤血球溶解バッファー処理した血液試料をまず急速解凍し、完全RPMI培地に再懸濁させた。 0.001% (wt/vol) poly-l-lysine solution (Sigma; P8920-100 mL) をプレコートした透明底黒壁96ウェルプレート (Greiner Bio-One, Inc.; catalog no. 655087) のウェル (30,000 to 150,000 cells/well) に細胞を37℃で30分付着させた。 プレート外縁のウェルは使用しなかった。 細胞を固定する前に、37 ℃で4時間以内インキュベートした。 ケミカルフード内で200μLの固定液（3：1メタノール／酢酸）をゆっくりと細胞に加え、10〜15分間インキュベートすることにより、細胞を固定した。 溶液を除去し、これをさらに3回繰り返した。 その後、固定液を除去し、プレートをホットプレート上で37℃、1時間乾燥させた。 200μLのPBSでウェルを再水和させた。 細胞をPBS中の200μLの4％ホルムアルデヒドで室温（RT）で2分間固定した。 プレートをPBSで3×5分間洗浄した。 細胞壁を予め温めたペプシン溶液（100 mL of H2O, 100 μL of 37% HCl , and 100 mg of pepsin ）で37 ℃で15分間分解させた。 200 μL の PBS で 2 回 5 分間洗浄した後，70%，90%，100%エタノールで 5 分間連続洗浄し，脱水を行った。 次に、Tel-Cy3 PNAプローブを含むハイブリダイゼーション溶液50μLをプレートに加えた（95μLの1M Tris, pH 7.0, 812μLのMgCl2溶液、6.65mLの脱イオン化ホルムアミド、475μLのブロッキング試薬、1.28mLのH2O、および190μLのTel-Cy3 PNAプローブ液）。 プレートを85℃のホットプレート上で5分間加熱し、DNAを変性させた。 その後、プレートを暗所、RTで2時間インキュベートし、1 mLの1 M Tris, pH 7、1 mLの10% BSA、28 mLのH2O、70 mLのホルムアミドを含む溶液で15分間プレートシェーカーで洗浄し、TBST (TBS with 0.08% Tween 20) で2 × 5分プレートシェーカーで洗浄した。 次に、1μg/mL DAPI（4′,6-diamidino-2-phenylindole, dihydrochloride; Life Technologies; catalog no.）を含むTBSTで1×5分間プレートシェイカーで洗浄した。 D-1306)を用いて核を染色した。 次に、プレートを1×5分のPBSで洗浄し、50μLのMowiol溶液（10gのMowiol 、25mLの85％グリセロール、25mLのH2O、12mLの0.2M Tris HCl、pH8.5、および2.5％のDABCOビシクロオクタン；Sigma-Aldrich；カタログNo. D27802-25G])を添加した。 その後、プレートをアルミホイル蓋（Beckman Coulter; カタログ番号538619）で密閉し、4℃の暗所で保存した。 次に、プレートを、HT顕微鏡法に記載したように、48時間以内に処理した。

HT Microscopy.

UVランプ、561nmレーザー、および40×/0.9 N.A. 水浸対物を備えたオペラハイコンテンツスクリーニングシステム（パーキンエルマー）で画像を獲得した。 画像はAcapella Image analysis software (PerkinElmer)で解析した。 データはMicrosoft Excel（マイクロソフト社）で解析した。 テロメア蛍光値は、CCRF-CEM (7.5 kb), L5178Y-S (10.2 kb), L5178Y-R (79.7 kb) 細胞株 (43, 44) を用いた外部校正によりキロベースに変換した。

異なる種における非常に古い個体の数

我々は非常に古い年齢をそれぞれの種の最大寿命の70%の値以上と定義した。 ヒトの場合、122.5×0.7＝73.5歳がこれに相当する。 本研究では、各生物種でサンプリングした老齢個体（最大寿命の70％以上の年齢）の数は以下の通りである。 マウス0/7（0%），イルカ3/8（37.5%），ヤギ0/15（0%），トナカイ0/8（0%），アメリカンフラミンゴ0/16（0%），シロハゲワシ0/6（0%），3/21（14.3％）、スマトラゾウは0/4（0％）。

データ解析

グラフの作成とデータ解析はMicrosoft Excelで実施した。 多変量線形回帰はR統計ソフト（45）で行った。

謝辞

マドリード動物園には、さまざまな種の血液サンプルを提供いただき、大変お世話になった。 また、CNIO（Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas）（スペイン・マドリッドのスペイン国立がん研究センター）の共焦点顕微鏡コアと動物施設、特にRosa Serranoの協力と支援、CNIOバイオインフォマティクス部、特にKevin Troulé Lozanoの分析支援に感謝する。 エブロデルタ自然公園の職員とM. García-Tarrasónには、フィールドワーク時のサンプリングと設備について感謝する。 また、Dani Oro博士（Centre d’Estudis Avançats de Blanes-Consejo Superior de Investigaciones Científicas）には、環付きアウドウインカモメの年齢測定に協力いただいた。 プロジェクト CGL2016-80963-R (Ministerio Economía, Industria y Competividad) から一部資金を得た。 また、原稿の校正に協力してくれたPaula Martinezに感謝する。 M.A.B.研究室の研究は、スペイン経済・競争力省プロジェクト（SAF2013-45111-RおよびSAF2015-72455-EXP）、Comunidad de Madridプロジェクト（S2017/BMD-3770）、世界がん研究プロジェクト（16-1177）、Fundación Botín（スペイン）により資金提供を受けています。

脚注

  • ↵1宛先は、以下の通りです。 Eメール： mblasco{at}cnio.es.

  • Author contributions: K.W.とM.A.B.が研究をデザインし、K.W.、E.V.、E.M.-N、およびC.Sが研究を行い、E.M.-NとC.Sが新しい試薬／分析ツールを提供し、E.Vがデータを分析し、K.WとM.A.Bが論文執筆を担当しました」

  • 利害関係の声明

  • This article is a PNAS Direct Submission.

  • This article contains supporting information online at www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1902452116/-/DCSupplemental.

本論文は、バイオメディカルユースのテロメア長計測を商業化するバイオテクノロジー会社、Life Length SLの創設者および株式を所有しています。

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