1499年、ペルージャの両替商組合から、謁見の間（Sala delle Udienze del Collegio del Cambio）の装飾を依頼され、ペルジーノは、謁見の間（Sala delle Udienze del Cambio）を装飾した。 人文主義者のフランチェスコ・マトゥランツィオが相談役を務めた。 1500年頃には完成していたと思われるこの大作は、丸天井に7つの惑星と星座を描き（ペルジーノがデザインを担当し、弟子たちが実行したと思われる）、壁面に2つの聖なる主題を表現するものであった。 さらに、永遠の父、正義、慎重、節制、不屈の精神という枢要な美徳、知恵の象徴であるカトー、古典的な偉人、預言者、シビルスなどの実物大の像が、プログラムに描かれていた。 広間の中柱には、ペルジーノが胸像で自身の肖像を描いている。 9652>
ペルジーノは1501年にペルージャの司祭の一人となったが、1496年頃、少年時代に叔父たちによってペルジーノの指導を受けたラファエルは、このヴォールトの仕事に手を貸した可能性が高い。 あるときミケランジェロは、ペルジーノに面と向かって「おまえは芸術の道楽者だ」と言い放ったことがある。 ヴァヌッチは名誉棄損で訴えを起こしたが、失敗に終わった。 この屈辱的な出来事で気をよくした彼は、パヴィアのチェルトーザのために傑作「聖母と聖女」を制作したが、現在は解体されて美術館に散らばっている。 受胎告知は失われているが、幼いキリストを慕う聖母、聖ミカエル、トビアスを連れた聖ラファエロの3枚のパネルが、ロンドンのナショナル・ギャラリーの宝物として残されている。 1504年から1507年にかけて、フィレンツェのアヌンツィアータ寺院の主祭壇のための「アヌンツィアータ祭壇画」を制作し、フィリッピーノ・リッピの後任として参加した。 この作品は、革新性に欠けると非難され、失敗作となった。 1506年頃、ペルジーノは再びフィレンツェを離れ、ペルージャに移り、1、2年後にローマに移った。
教皇ユリウス2世は、ヴァティカン市国にあるインセンディオデルボルゴのスタンザを描くようペルジーノを召集している。 しかし、彼はすぐにペルジーノに師事した若い競争相手のラファエロを選んだ。ヴァヌッチは、天井に5つのメダリオンの主題で、さまざまな栄光の父なる神の姿を描いた後、1512年からローマからペルージャに引っ込んでしまったのである。
ペルージノの最後のフレスコ画は、トレヴィのマドンナ・デッレ・ラクリメ教会（1521年、署名と日付入り）、ペルージャのサンタニェーゼ修道院、そして1522年にカステッロ・ディ・フォルチニャーノの教会に描かれたものだ。 いずれのシリーズも所在不明となっており、2枚目は現在ヴィクトリア・アンド・アルバート美術館に所蔵されている。 1523年、彼はペストで死んだとき、まだフォルティニャーノにいた。 他のペストの犠牲者と同様、彼は急遽、聖域のない野原に埋葬されたが、その場所は現在ではわからない。
ヴァザーリは、ペルジーノがほとんど宗教を持たず、魂の不滅性を公然と疑っていたと述べる主な資料となっている。 1494年、ペルジーノは現在ウフィツィ美術館にある自分の肖像画を描き、その中にTimete Deum（神を畏れよ：ヨハネの黙示録14章7節）と書かれた掛け軸を取り入れた。 公然たる不信心者がTimete Deumと自らを刻むのは奇妙に思える。 この肖像画は、ふっくらとした顔立ちで、小さな黒い目、短いがよく通った鼻、官能的な唇を持ち、首は太く、髪はふさふさと縮れ、全体的に堂々とした雰囲気である。 ペルージャのカンビオにある後期の肖像画は、年を重ねた痕跡があるものの同じ顔をしている。
1495年にフィレンツェのサンタキラー修道院（ピッティ宮殿）のために署名と日付を入れた宣誓書を作成した。 1496年にかけて、1493年にフィレンツェのMaria Maddalena de’ Pazziのために依頼された磔刑のフレスコ画を描く（Pazzi Crucifixion）。 現在カーンの美術館にある『ヨセフと聖母マリアの結婚』（スポザリージョ）は、1504年にラファエロが描いた『スポザリージョ』（ミラノのブレラ）の原画となったが、現在はロ・スパーニャの作品とされており、疑問が呈されている。 ペルジーノの作品としては、1496年から98年にかけてペルージャのサン・ピエトロ教会のために描かれた《キリストの昇天》（リヨン市立美術館）があるが、同じ祭壇画の他の部分は他のギャラリーに分散している。
チッタ・デッラ・ピエヴェのディシプリンティ礼拝堂には、6.5mの正方形に約30体の実物大の人物が描かれた「三博士の礼拝」がある。これは1505年の3月1日から25日まで（あるいはその前後）、信じられないほどの速さで制作されたが、ヴァヌッチの弟子の作品であることには間違いないだろう。 1507年、ヴァヌッチは何年も業績が低迷していたにもかかわらず、現在ペンナ宮にある「聖ジェロームと聖フランチェスコの間の聖母」という最高の作品を制作している。 フィレンツェのサン・オノフリオ教会には、多くの賞賛と議論を呼んだ「最後の晩餐」のフレスコ画があり、丁寧で当たり前のように正しいが、インスピレーションに欠ける作品である。
弟子には、ペルジーノの影響が最も顕著なラファエロ、ポンペオ・コッキ、61エウセビオ・ダ・サン・ジョルジョ、62マリアーノ・ディ・エウステリオ、63ジョバンニ・ディ・ピエトロ（ロ・スパーニャ）がいる。